Shanna phenol regulerer AMPK\/NOX4-vejen for at h\u00e6mme h\u00f8jglukoseinduceret oxidativ stress og ekstracellul\u00e6r matrixakkumulering i glomerul\u00e6re mesangiale celler
\nDiabetesnefropati (DN) er en mikrovaskul\u00e6r komplikation af diabetes og en vigtig \u00e5rsag til nyresvigt i slutstadiet. Unormal funktion af glomerul\u00e6re mesangiale celler (GMC'er) kan fremme patologiske og fysiologiske \u00e6ndringer i diabetisk nefropati. Under nyrepatologiske forhold f\u00f8rer langvarig hyperglyk\u00e6mi til ophobning af en stor m\u00e6ngde reaktive iltarter (ROS) i kroppen, som aktiverer downstream-glukosesignalresponser, fremmer ophobning af ekstracellul\u00e6r matrix (ECM) og direkte stimulerer unormal spredning af GMC'er. Det tyder p\u00e5, at indgreb i oxidativ stress (OS) og ECM-akkumulering i GMC'er kan v\u00e6re en effektiv strategi til forebyggelse af diabetisk nefropati.<\/p>\n
DN har flere patogenesemekanismer, blandt hvilke OS er en vigtig patogen faktor i DN, for\u00e5rsaget af forh\u00f8jede ROS-niveauer. Den reducerede nicotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH)-familie (NOX 1-5 og Duox 1-2) overf\u00f8rer elektroner til iltmolekyler gennem plasmamembranen for at generere ROS, som er en af de vigtigste kilder til ROS i DN. NADPH-oxidase 4 (NOX4) er en st\u00e6rkt udtrykt subtype af NADPH i nyrerne hos DN-patienter og er hoved\u00e5rsagen til h\u00f8j glukoseinduceret OS-produktion i GMC'er. Forh\u00f8jede niveauer af NOX4 kan direkte for\u00e5rsage glomerul\u00e6r fibrose. Hvis NOX4-ekspressionen d\u00e6mpes, vil det sv\u00e6kke udvidelsen af den glomerul\u00e6re membran, glomerulosklerose og ophobning af ECM. Det er af stor betydning at afsl\u00f8re den molekyl\u00e6re mekanisme for h\u00f8j glukoseinduceret opregulering af NOX4-ekspression og de involverede opstr\u00f8ms- og nedstr\u00f8ms-effektorfaktorer.<\/p>\n
Fosforylering af 5'- adenosinmonofosfataktiverede proteinkinaser (AMPK) kan blokere NOX4-ekspression induceret af h\u00f8jt glukoseindhold og h\u00e6mme unormal proliferation og aktivering af nyrefibroblaster. Sestriner er en vigtig stressinduceret proteinfamilie, der spiller en afg\u00f8rende rolle i opretholdelsen af cellul\u00e6r milj\u00f8stabilitet. Sestrin2 er et af de vigtigste medlemmer af familien og spiller en afg\u00f8rende rolle i beskyttelsen af celler mod oxidativ skade ved at aktivere AMPK-fosforylering. Derudover kan AMPK v\u00e6re en negativ regulator af NOX-aktivering, da Sestrin2 og AMPK-aktivering kan h\u00e6mme ROS og beskytte GMC'er mod OS-invasion, hvilket indikerer, at aktivering af Sestrin2 og AMPK-fosforylering kan have en forebyggende effekt p\u00e5 DN.<\/p>\n
Ophobningen af OS og ECM har vist sig at spille en vigtig rolle i patogenesen af diabetisk nefropati, s\u00e5 det er s\u00e6rligt presserende at s\u00f8ge efter traditionel kinesisk medicin og naturprodukter med antioxidanteffekter og sv\u00e6kkede DN-effekter. Flavonoider har tiltrukket sig stigende opm\u00e6rksomhed fra forskere p\u00e5 grund af deres fremragende effekt. Kaempferol (KAE) er en flavonoidforbindelse, der har vist sig at have flere farmakologiske aktiviteter. KAE reducerer hjerteskade for\u00e5rsaget af h\u00f8jt blodsukker ved at h\u00e6mme inflammatorisk respons og OS; Ved at h\u00e6mme RhoA\/Rho-kinase-medieret inflammatorisk signalering kan DN forbedres. P\u00e5 nuv\u00e6rende tidspunkt er der relativt lidt forskning i KAE's indgriben i h\u00f8jglukoseinduceret GMCs OS og ECM-akkumulering ved at regulere AMPK\/NOX4-vejen. Denne unders\u00f8gelse brugte en in vitro h\u00f8jglukosemodel af GMC'er til at unders\u00f8ge virkningerne af KAE p\u00e5 ophobningen af OS og ECM i h\u00f8jglukoseinducerede GMC'er og dens beskyttelsesmekanisme mod DN.<\/p>\n
Forh\u00f8jet blodsukkerniveau anses for at v\u00e6re den vigtigste faktor for nyrefunktion og patologiske \u00e6ndringer i diabetesnefropati. P\u00e5 grund af ligheden i f\u00e6notype mellem mesangiale celler dyrket i HG-milj\u00f8 og DN-patienter unders\u00f8gte vi i dette eksperiment den beskyttende virkning af KAE p\u00e5 HG-induceret GMC-skade in vitro. Resultaterne viste, at KAE h\u00e6mmede HG-induceret GMC-celleproliferation, OS og ECM-akkumulering ved at regulere AMPK\/NOX4-vejen.<\/p>\n
De tidlige karakteristika ved DN er unormal spredning af mesangiale celler og overdreven aflejring af ECM, hvilket normalt f\u00f8rer til mesangial spredning, nyrefibrose og nyreskade i slutstadiet. Kollagen, fibronektin (FN) og laminin er hovedkomponenterne i ECM, som hovedsageligt syntetiseres under h\u00f8j blodsukkerstimulering. I DN er TGF - \u03b2 1 et vigtigt cytokin, der er involveret i ophobningen af renal ECM. Under normale fysiologiske forhold kan forskellige celler i kroppen udskille inaktiv TGF - \u03b2 1; I et milj\u00f8 med h\u00f8jt glukoseindhold kan den inaktive TGF - \u03b2 1 omdannes til en aktiv tilstand, der fremmer ophobningen af glomerul\u00e6r ECM ved at \u00f8ge udtrykket af ECM-gener (s\u00e5som Col IV) og reducere ECM-nedbrydningen. H\u00e6mning af TGF - \u03b2 1 kan sv\u00e6kke de h\u00f8jglukoseinducerede \u00e6ndringer i ECM-genekspression og derved reducere ECM-akkumulering i DN. Resultaterne viste, at i h\u00f8jglukosestimulerede GMC-celler blev mRNA- og proteinniveauerne af TGF - \u03b2 1 og Col IV signifikant for\u00f8get, mens KAE-behandling kunne reducere deres udtryk, hvilket indikerer, at KAE kunne spille en antidiabetesrolle ved at reducere ophobningen af ECM og fremme dets nedbrydning.<\/p>\n
Patogenesen af DN er relateret til forekomsten af OS, som kan aktivere flere signalveje i cellerne og stimulere transkriptionsfaktorer, hvilket f\u00f8rer til \u00f8get ECM-akkumulering og reduceret matrixnedbrydning. HG-induceret ROS-generering kan forstyrre balancen mellem oxidanter og antioxidanter, forstyrre antioxidantforsvarssystemer og f\u00f8re til skade p\u00e5 GMC'er. Baseret p\u00e5 dette spiller den overdrevne produktion af ROS en vigtig rolle i patogenesen af diabetisk nefropati. Under patologiske forhold kr\u00e6ver ROS-clearance f\u00e6lles involvering af enzymatiske og ikke-enzymatiske systemer, s\u00e5som SOD og MDA. SOD er et antioxidant metalloenzym, der spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af balancen mellem oxidation og antioxidation ved at katalysere dismutationen af superoxidanioner og hydrogenperoxid. MDA har en indvirkning p\u00e5 antioxidantforsvarssystemet, da MDA-niveauer er direkte korreleret med membranlipidperoxidationsniveauer i GMC'er. Resultaterne viste, at KAE kan \u00f8ge SOD-aktiviteten og reducere MDA-indholdet i HG-inducerede GMC'er, hvilket indikerer, at KAE har potentielle antioxidantegenskaber.<\/p>\n
ROS-transduktion og \u00f8get glukosesignalering betragtes som vigtige patogene faktorer, der fremmer udviklingen af diabetisk nefropati. Der er mange kilder til ROS i nyrerne, og NADPH-oxidase-undertypen af NOX-familien er hovedsageligt relateret til diabetesnefropati. Indtil videre har unders\u00f8gelser fundet syv undertyper af NOX-familien, hvoraf NOX4 er st\u00e6rkt udtrykt i rotte- og museglomeruli, podocytter og r\u00f8rformede celler. Normalt binder NOX4 sig til den transmembrane underenhed (p22phox) for at danne et aktivt kompleks, som er ansvarlig for dets biologiske funktion. Opreguleringen af NOX4 er forbundet med stigningen af FN og TGF - \u03b2 1 i mesangiale celler og r\u00f8rformede celler, der uds\u00e6ttes for HG. NOX4 er forbundet med TGF - \u03b2 1-induceret ECM-akkumulering i fibroblaster, hvilket bidrager til deres differentiering til fibrotiske fibroblastf\u00e6notyper. NOX4 har vist sig at formidle en stigning i mesangial hypertrofi og FN-forh\u00f8jelse under angiotensin II-behandling. Overdreven ophobning af OS og ECM kan f\u00f8re til nyreskader og anses for at v\u00e6re en vigtig \u00e5rsag til DN. For at unders\u00f8ge forholdet mellem OS, ECM-akkumulering og NOX blev Western blot og qRT PCR brugt til at m\u00e5le protein- og mRNA-niveauerne af NOX4-undertyper, der er st\u00e6rkt udtrykt i DN. Forskning har vist, at eliminering af NOX4-aktivitet f\u00f8rer til et fald i OS og ECM i HG-inducerede GMC'er. Resultaterne af dette eksperiment er i overensstemmelse med tidligere unders\u00f8gelser. HG opregulerer mRNA- og proteinudtrykket af NOX4 og p22phox, hvilket stimulerer genereringen af ROS, TGF - \u03b2 1 og Col IV i GMC'er. Brugen af KAE og d\u00e6mpning af NOX4 og p22phox kan h\u00e6mme ophobningen af OS og ECM, hvilket indikerer, at den antioxidante effekt af KAE reguleres gennem NOX4\/p22phox-vejen.<\/p>\n
Sestrins-familien best\u00e5r af en gruppe stressinducerede proteiner, der er involveret i intracellul\u00e6r stabilitetsregulering, som er en af de antioxidative forsvarsmekanismer og har to forskellige biologiske aktivitetsfunktioner. For det f\u00f8rste kan h\u00e6mning af ROS-akkumulering for at ud\u00f8ve antioxidanteffekter involvere regulering af antioxidante transkriptionsfaktorer. For det andet fungerer sestriner som feedback-h\u00e6mmere af mTORC1 ved at aktivere AMPK eller h\u00e6mme Rag GTPaser. AMPK er en vigtig metabolisk sensor, der er bredt udtrykt i n\u00e6sten alle eukaryote celler. Forskning har vist, at under HG-betingelser h\u00e6mmer Sestrin2 og AMPK-aktivering NOX4-induceret ROS-akkumulering i GMC'er. AMPK-phosphorylering h\u00e6mmer ROS-produktion og ECM-akkumulering i humane mesangialceller. Derudover kan AMPK-phosphorylering h\u00e6mme ophobningen af TGF - \u03b2 1 i urin, undertrykke mesangial matrixudvidelse og reducere kollagenaflejring i DN-musemodeller. Flere og flere unders\u00f8gelser tyder p\u00e5, at AMPK er t\u00e6t forbundet med NOX-aktivitet i DN. I dette eksperiment blev det konstateret, at KAE signifikant h\u00e6mmede HG-induceret celleproliferation, ROS-produktion, NOX4, TGF - \u03b2 1 og Col IV-ekspression ved at opregulere AMPK. Derudover vendte forbindelse C den beskyttende virkning af KAE p\u00e5 HG-induceret OS og ECM-aflejring i GMC'er.<\/p>\n
Sammenfattende viser denne unders\u00f8gelse, at KAE har en beskyttende effekt p\u00e5 HG-induceret ophobning af GMCs OS og ECM ved at regulere AMPK\/NOX4-vejen. Det forventes, at KAE kan tjene som et potentielt kandidatl\u00e6gemiddel eller en ledende forbindelse til forebyggelse og behandling af DN.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Shanna phenol regulates AMPK\/NOX4 pathway to inhibit high glucose induced oxidative stress and extracellular matrix accumulation in glomerular mesangial cells Diabetes nephropathy (DN) is a microvascular complication of diabetes and an important cause of end-stage renal failure. Abnormal function of glomerular mesangial cells (GMCs) can promote pathological and physiological changes in diabetic nephropathy. Under renal […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n