Analyse af den terapeutiske effekt af eleutherosid E, et naturligt lignanglykosid, p\u00e5 kn\u00e6artrose og dets interaktion med MMP'er
\nSlidgigt (OA) er en degenerativ sygdom, der er kendetegnet ved unormal metabolisme af ledbrusk og \u00f8del\u00e6ggelse af knoglestrukturen i leddene. I alvorlige tilf\u00e6lde kan det f\u00f8re til tab af ledfunktion og er blevet en vigtig \u00e5rsag til arbejdstab og invaliditet hos mennesker over 50 \u00e5r. Blandt dem er forekomsten af kn\u00e6artrose den h\u00f8jeste. If\u00f8lge Verdenssundhedsorganisationen er der i \u00f8jeblikket omkring 190 millioner patienter med slidgigt p\u00e5 verdensplan. Med det aldrende samfund stiger antallet af OA-patienter \u00e5r for \u00e5r, hvilket medf\u00f8rer en stor \u00f8konomisk byrde og et psykisk pres p\u00e5 patienternes familier. P\u00e5 nuv\u00e6rende tidspunkt er behandlingen af slidgigt hovedsageligt afh\u00e6ngig af ikke-specifikke l\u00e6gemidler til at lindre kliniske symptomer. Ikke-opioide analgetika (acetaminophen, centrale analgetika) og ikke-steroide antiinflammatoriske l\u00e6gemidler tages oralt for at lindre symptomerne hos gigtpatienter, men de kan ikke fundamentalt helbrede slidgigt. Samtidig har disse l\u00e6gemidler mange bivirkninger i det kardiovaskul\u00e6re og gastrointestinale system, hvilket begr\u00e6nser deres anvendelsesomr\u00e5de. Derfor er der et presserende behov for at udvikle et innovativt l\u00e6gemiddel til behandling af OA med en ny virkningsmekanisme og st\u00e6rk effekt i klinisk praksis. Eleutherosid E (EE) er en unik lignanglykosidkomponent i Acanthopanax senticosus (figur 1). Vores forskerteam fandt i tidligere unders\u00f8gelser, at EE har gode antiinflammatoriske virkninger, men indtil videre har der ikke v\u00e6ret nogen internationale forskningsrapporter om anvendelsen af EE i behandlingen af OA. Baseret p\u00e5 tidligere arbejde etablerede denne unders\u00f8gelse derfor en kaninkn\u00e6artrose-model ved hj\u00e6lp af forreste korsb\u00e5ndstransektion (ACLT). For f\u00f8rste gang blev EE valgt som det terapeutiske l\u00e6gemiddel og administreret gennem intraartikul\u00e6r injektion til terapeutisk intervention. De terapeutiske og beskyttende virkninger af EE p\u00e5 eksperimentel kn\u00e6artrose hos kaniner blev evalueret p\u00e5 dyreniveau. Desuden vil molekyl\u00e6r docking-teknologi og molekyl\u00e6r dynamik-simuleringsmetoder blive brugt til at analysere interaktionsstederne og bindingsm\u00e5derne mellem EE og MMP'er, afklare bindingsm\u00e5den for EE- og MMP-komplekser og l\u00e6gge fundamentet for udviklingen af en ny terapeutisk l\u00e6gemiddelkandidat til slidgigt fra naturlige kilder.<\/p>\n
De grundl\u00e6ggende komponenter i ledbrusk er bruskmatrix, chondrocytter og vand. Bruskmatrixen best\u00e5r hovedsageligt af proteoglykaner og kollagen, og chondrocytter er den vigtigste kilde til nedbrydning af bruskmatrix og metabolismereaktioner. Under normale fysiologiske forhold opretholdes en dynamisk balance mellem nedbrydning og syntese af bruskkomponenter. Forekomsten af osteoarthritis (OA)-l\u00e6sioner skyldes hovedsageligt den progressive \u00f8del\u00e6ggelse af knogle, brusk og endda ekstracellul\u00e6r matrix (ECM) af intraartikul\u00e6re ledb\u00e5nd og sener for\u00e5rsaget af nogle relaterede mediatorer eller faktorer, hvilket resulterer i lokal bl\u00f8dg\u00f8ring, slid og strukturel skade p\u00e5 ledbrusk. I de senere \u00e5r har forskere fundet ud af, at matrixmetalloproteinaser (MMP'er) er t\u00e6t forbundet med knogle- og ledskader og sygdomsaktivitet hos OA-patienter og spiller en afg\u00f8rende rolle i den patologiske proces med bruskmatrix og kondrocyt\u00f8del\u00e6ggelse. MMP'er er zinkproteaseenzymer, der kan nedbryde ekstracellul\u00e6r matrix (ECM) og n\u00e6sten alle komponenter i ECM. Under forekomsten af slidgigt udskiller kondrocytter og synovialceller for mange matrixmetalloproteinaser (MMP-3 og MMP-9), hvilket bryder balancen mellem matrixmetalloproteinaser og v\u00e6vsinhiberende faktor (MMP-IMP) og for\u00e5rsager irreversibel nedbrydning af ECM. Dette f\u00f8rer til h\u00e6velse af ledbrusken, nedsat modstandsdygtighed over for ydre kr\u00e6fter, forv\u00e6rrede intraartikul\u00e6re bet\u00e6ndelsesreaktioner og i sidste ende tab af ledfunktion. Bruskskader for\u00e5rsaget af overekspression af MMP'er er blevet et af hotspots i unders\u00f8gelsen af patogenesen af OA. Derfor er det at finde MMP-h\u00e6mmere blevet en ny strategi for udvikling af l\u00e6gemidler til behandling af OA.<\/p>\n
Traditionel kinesisk medicin er en vigtig del af den kinesiske medicins skattekiste. P\u00e5 grund af dens brede vifte af kilder, rige kemiske sammens\u00e6tning og lave forekomst af bivirkninger har den tiltrukket sig stigende opm\u00e6rksomhed fra indenlandske og udenlandske forskere. I \u00f8jeblikket er fors\u00f8g p\u00e5 at screene og opdage nye sm\u00e5molekyl\u00e6re terapeutiske l\u00e6gemidler rettet mod sygdomsm\u00e5l fra traditionel kinesisk medicin blevet et forsknings-hotspot. Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms, ogs\u00e5 kendt som ginseng eller tagr\u00f8r, er en v\u00e6rdifuld l\u00e6geplante, der hovedsageligt produceres i Heilongjiang, Jilin, Liaoning, Hebei, det russiske Fjern\u00f8sten og Hokkaido i Japan. Den har en lang historie med medicinsk brug i Kina. Forskergruppens forel\u00f8bige unders\u00f8gelser viste, at eleutherosid E (EE) er en af de vigtigste aktive ingredienser i Acanthopanax senticosus. I \u00f8jeblikket er der kun f\u00e5 rapporter om de farmakologiske virkninger af EE, prim\u00e6rt til reduktion af blodsukker, forbedring af postmenopausal osteoporose, anti-central tr\u00e6thed og hukommelsessvigt og reduktion af cerebral isk\u00e6mi-reperfusionsskade. Vores tidligere forskning viste, at EE kan h\u00e6mme inflammatoriske faktorer og ledbruskskader betydeligt. Gennem litteraturs\u00f8gning og unders\u00f8gelse er der i \u00f8jeblikket ingen forskningsrapporter om anvendelsen af EE i behandlingen af OA internationalt.<\/p>\n
Derfor er denne artikel den f\u00f8rste, der unders\u00f8ger den terapeutiske effekt af EE p\u00e5 slidgigt ved at evaluere de terapeutiske og beskyttende virkninger af EE p\u00e5 eksperimentel kn\u00e6artrose hos kaniner p\u00e5 dyreniveau, hvilket giver eksperimentel dokumentation for forebyggelse og behandling af slidgigt med EE. I denne unders\u00f8gelse blev den klassiske metode med oversk\u00e6ring af det forreste korsb\u00e5nd (ACLT) brugt til at konstruere en model for kn\u00e6artrose hos kaniner. EE-20 og EE-60 blev injiceret i ledhulen som terapeutisk indgreb en gang om ugen i 5 p\u00e5 hinanden f\u00f8lgende uger. Virkningerne af EE-20 p\u00e5 inflammatoriske cytokiner og patologiske forandringer i leddene i kaninkn\u00e6artrose-modellen blev unders\u00f8gt, og de forebyggende og terapeutiske virkninger af EE p\u00e5 kaninkn\u00e6artrose-dyremodellen blev observeret. De eksperimentelle resultater viste, at EE kan forbedre infiltrationen af inflammatoriske celler, spredning af fibr\u00f8st v\u00e6v og skader p\u00e5 bruskoverfladen p\u00e5 steder med slidgigt. Unders\u00f8gelser har vist, at MMP-3 og MMP-9 kan fremskynde beskadigelsen af den ekstracellul\u00e6re matrix i OA-leddenes bruskstruktur, fremme hastigheden af bruskdestruktionen og dermed fremskynde udviklingen af OA. Derudover er IL-1 \u03b2 ogs\u00e5 en n\u00f8glefaktor i produktionen af 0A. IL-1 \u03b2 kan inducere produktionen af nitrogenoxid (NO) og cyclooxygenase (COX) i synovialceller, mens cyclooxygenase-2 kan fremme udskillelsen af nitrogenoxid og prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 er en multifunktionel inflammatorisk mediator, der kan \u00f8ge produktionen af MMP'er og andre katabolitter og derved p\u00e5virke strukturen og funktionen af ledv\u00e6v og fremskynde \u00f8del\u00e6ggelsen af ledstrukturen. Derfor brugte vi yderligere ELISA-detektionsmetoden til at analysere og bestemme niveauerne af inflammatoriske mediatorer (IL-1 \u03b2 og PGE2) og matrixmetalloproteinaser MMP-3 og MMP-9 i ledv\u00e6sken hos OA-modeldyr efter EE-intervention. Resultaterne viste, at EE-behandling kunne reducere niveauerne af inflammatoriske mediatorer (IL-1 \u03b2 og PGE2) og matrixmetalloproteinaser MMP-3 og MMP-9 i ledv\u00e6sken betydeligt (P<0,001), hvilket tyder p\u00e5, at EE har en betydelig effekt mod slidgigt.<\/p>\n
P\u00e5 nuv\u00e6rende tidspunkt er molekyl\u00e6r docking-teknologi og molekyl\u00e6r dynamisk simulering blevet vigtige v\u00e6rkt\u00f8jer til at udforske bindingstilstanden mellem proteiner og receptorer og har en betydelig anvendelsesv\u00e6rdi inden for forskning i nye l\u00e6gemidler. Denne unders\u00f8gelse anvendte yderligere molekyl\u00e6r docking-teknologi og molekyl\u00e6r dynamik-simulering til at analysere og udforske interaktionsstederne og bindingsmetoderne mellem EE og MMP'er. Hydroxylgruppen p\u00e5 EE-sukkerringen kan danne hydrogenbindinger med aminosyrerne i MMP-3- og MMP-9-receptorerne i rillerne p\u00e5 de katalytiske steder i MMP-3 og MMP-9, som spiller en vigtig rolle i ligandbindingen. Derudover kan EE-ligandens benzenring ogs\u00e5 danne hydrofobe stablingsinteraktioner med hydrofobe rester i MMP-3 og MMP-9, hvilket kan stabilisere deres binding. Molekyl\u00e6rdynamiske simuleringseksperimenter viser, at de vigtigste bidrag til bindingsprocessen af EE med MMP-3- og MMP-9-komplekser kommer fra van der Waals potentielle energi og elektrostatiske interaktioner, og de to systemer har lignende bindingstilstande. Blandt dem er den samlede bindingsenergi for EE og MMP-3 lavere, mens EE har en st\u00e6rkere bindingsevne til MMP-3. Dette resultat er i overensstemmelse med tendensen i resultaterne af ELISA-detektionseksperimentet n\u00e6vnt ovenfor. Ovenst\u00e5ende data giver et vigtigt teoretisk grundlag for fremtidig forskning i den molekyl\u00e6re mekanisme for EE's anti-MMP-effekter og udviklingen af nye MMP-h\u00e6mmere baseret p\u00e5 ligninglykosider med en nuklear struktur.<\/p>\n
Sammenfattende kan intraartikul\u00e6r injektion af EE markant forbedre inflammatorisk celleinfiltration, fibr\u00f8st v\u00e6vsproliferation og bruskoverfladeskader p\u00e5 slidgigtsteder og reducere niveauerne af inflammatoriske mediatorer (IL-1 \u03b2 og PGE2) og matrixmetalloproteinaser MMP-3 og MMP-9 i ledv\u00e6ske, hvilket indikerer, at EE har en betydelig effekt mod slidgigt. Derudover har yderligere molekyl\u00e6re dockingteknikker og molekyl\u00e6re dynamiske eksperimenter vist, at EE-ligander kan binde sig til rillerne p\u00e5 de katalytiske steder af MMP-3 og MMP-9. Flere hydroxylgrupper p\u00e5 sukkerringen i EE-ligander kan danne hydrogenbindinger med flere aminosyrer i MMP-3- og MMP-9-receptorerne, som spiller en vigtig rolle i ligandbindingen. Resultaterne af denne unders\u00f8gelse vil danne grundlag for udviklingen af en ny terapeutisk l\u00e6gemiddelkandidat mod slidgigt fra naturlige kilder.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Analyse af den terapeutiske effekt af eleutherosid E, et naturligt lignanglykosid, p\u00e5 kn\u00e6artrose og dets interaktion med MMP'er Slidgigt (OA) er en degenerativ sygdom, der er karakteriseret ved unormal metabolisme af ledbrusk og \u00f8del\u00e6ggelse af leddets knoglestruktur. I alvorlige tilf\u00e6lde kan det f\u00f8re til tab af ledfunktion og er blevet en vigtig [...].<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n