Molekyl\u00e6r mekanisme for toksicitet af triptolid p\u00e5 ovarieceller fra hamster baseret p\u00e5 transkriptomisk forskning
\nTriptolid tilh\u00f8rer klassen af epoxy-diterpenoidlaktoner og er den vigtigste aktive ingrediens i den traditionelle kinesiske medicin Tripterygium wilfordii. Moderne farmakologisk forskning har vist, at triptolid kan inducere celleapoptose, regulere autofagi, h\u00e6mme cellecyklus, h\u00e6mme angiogenese og undertrykke ekspressionen af proinflammatoriske cytokiner og dermed have forskellige farmakologiske virkninger s\u00e5som antitumor, antiinflammatorisk, immunregulering og neurobeskyttelse. Triptolid-relaterede pr\u00e6parater er ogs\u00e5 blevet bredt anerkendt i kliniske anvendelser. Men i mods\u00e6tning til sine fremragende farmakologiske virkninger har triptolid ogs\u00e5 vist betydelige toksiske bivirkninger i kliniske anvendelser. Flere in vitro- og in vivo-unders\u00f8gelser har vist, at triptolid kan for\u00e5rsage skade p\u00e5 flere organer som lever, nyrer og \u00e6ggestokke, hvilket i h\u00f8j grad begr\u00e6nser dets kliniske anvendelse og udvikling. Derfor er en dyb forst\u00e5else af den molekyl\u00e6re mekanisme bag de toksiske bivirkninger af triptolid af stor betydning for optimering af klinisk medicinering, design af nye derivater, reduktion af toksicitet og forbedring af sikkerheden.<\/p>\n
Reproduktionstoksiciteten af Tripterygium wilfordii Hook. f. har altid v\u00e6ret en bekymring for forskere, men de fleste unders\u00f8gelser har fokuseret p\u00e5 de patologiske forandringer og relaterede fysiologiske og biokemiske abnormiteter i \u00e6ggestokkene og andre organer for\u00e5rsaget af Tripterygium wilfordii Hook. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. f. Krog. P\u00e5 grund af triptolids evne til at regulere flere veje for at opn\u00e5 sine farmakologiske virkninger, b\u00f8r unders\u00f8gelsen af dets toksicitetsmekanisme ogs\u00e5 betragtes som en helhed. Denne unders\u00f8gelse brugte ovarieceller fra kinesisk hamster som model og benyttede transkriptomsekventeringsteknologi til at unders\u00f8ge de overordnede \u00e6ndringer i genekspression i ovarieceller f\u00f8r og efter indgivelse af triptolid for at give en reference til den molekyl\u00e6re mekanisme for triptolid-induceret ovarieskade.<\/p>\n
Triptolid har forskellige farmakologiske virkninger s\u00e5som antiinflammatoriske, antitumor- og immunsuppressive virkninger og bruges almindeligvis til behandling af forskellige autoimmune sygdomme s\u00e5som reumatoid arthritis i klinisk praksis og opn\u00e5r gode applikationsresultater. Det kan dog ogs\u00e5 skade \u00e6ggestokkens funktion, fremkalde \u00e6ggestokkens celleapoptose, for\u00e5rsage forskellige reproduktive systemproblemer s\u00e5som menstruationsforstyrrelser, amenor\u00e9 og for tidlig \u00e6ggestokkesvigt, men den molekyl\u00e6re mekanisme for dets \u00e6ggestokketoksicitet er stadig uklar. Denne unders\u00f8gelse brugte ovariecellelinjen fra hamster som model til at p\u00e5vise og analysere effekten af triptolid p\u00e5 genekspressionen i ovarieceller. Baseret p\u00e5 den omfattende analyse af GO-biologiske funktioner og KEGG-metabolisme og -veje blev det konstateret, at Triptolid fremmer IL-17-signalvejen (cge04657) og TNF-signalvejen (cge04668), mens det udviser h\u00e6mmende virkninger p\u00e5 PI3K Akt-signalvejen (cge04151).<\/p>\n
Der er i \u00f8jeblikket seks medlemmer af interleukin-17 (IL-17)-familien, fra IL-17A til IL-17F, som interagerer med receptorer for at aktivere downstream-veje, herunder NF-\u03ba B, MAPK'er og C\/EBP'er, hvilket inducerer udtrykket af antimikrobielle peptider, cytokiner og kemokiner og derved spiller en vigtig rolle i beskyttelsen af v\u00e6rter mod invasion af ekstracellul\u00e6re patogener. Mange unders\u00f8gelser har imidlertid vist, at en unormal IL-17-signalvej er en vigtig udl\u00f8sende faktor for mange inflammatoriske sygdomme. Ekspressionsniveauet af IL-17 er t\u00e6t forbundet med psoriasis, multipel sklerose, ankyloserende spondylitis og invasion af kr\u00e6ftceller. I forskningen af ovarierelaterede sygdomme er forholdet mellem IL-17 og ovariecancer det mest almindelige. Unders\u00f8gelser har vist, at IL-17 kan fremme forv\u00e6rringen af kr\u00e6ft i \u00e6ggestokkene og fungere som en potentiel biomark\u00f8r for d\u00e5rlig prognose. Endometriose, polycystisk ovariesyndrom og for tidlig ovariesvigt har ogs\u00e5 vist sig at v\u00e6re relateret til unormal ekspression af IL-17. Samtidig er Tripterygium wilfordii Hook. f. polysaccharid-tabletter ogs\u00e5 blevet brugt til at etablere en rottemodel for for tidlig ovariesvigt. Gennem transkriptomsekventering og berigelsesanalyse blev det konstateret, at Tripterygium wilfordii Hook. f. kan \u00f8ge ekspressionsniveauet af gener som il17c, traf6, fos, cxcl1, cxcl3 og ptgs2 og derved fremme IL-17-signalvejen og downstream-genekspression i ovarieceller (se tabel 3 og figur 6). Dette kan v\u00e6re den vigtigste faktor i Tripterygium wilfordii Hook. f.'s toksicitet over for ovarieceller og endda fremkalde for tidlig ovariesvigt.<\/p>\n
Tumornekrosefaktor (TNF) er et multifunktionelt cytokin, der omfatter TNF - \u03b1 og TNF - \u03b2, som begge har den samme receptor og kan fremkalde en r\u00e6kke intracellul\u00e6re signalveje. Det spiller en vigtig rolle i antitumorrespons, inflammationskontrol og immunsystemets homeostasebalance. Forskning har vist, at TNF-receptorer findes i n\u00e6sten alle typer celler. N\u00e5r TNF binder sig til sin receptor, rekrutterer den forbindelsesproteiner som TRADD og TRAF2 for yderligere at fremkalde downstream-genaktivering og generere reaktioner. TRADD's downstream-effekter omfatter hovedsageligt apoptose og antiinflammatoriske effekter, mens TRAF2's downstream-effekter hovedsageligt omfatter antiapoptose og inflammatoriske signaler. Som et vigtigt proinflammatorisk cytokin kan unormal ekspression af tumornekrosefaktor f\u00f8re til forskellige sygdomme som systemisk lupus erythematosus, ulcer\u00f8s colitis, Crohns sygdom osv. De eksisterende forskningsresultater bekr\u00e6fter, at serum TNF - \u03b1-niveauer er signifikant forh\u00f8jede hos patienter med ovarieendometriose, polycystisk ovariesyndrom og for tidlig ovariesvigt, hvilket indikerer dets vigtige rolle i processen med ovarieskade. Gennem transkriptomsekventering og berigelsesanalyse blev det konstateret, at Triptolid kan \u00f8ge ekspressionsniveauerne af gener som traf1, traf5, fos, cxcl1, csf2 og vcam1, fremme TNF-signalvejen og downstream-genekspression (se tabel 3 og figur 7), hvilket kan v\u00e6re en vigtig udl\u00f8ser for Triptolid-induceret ovariecellepatologi.<\/p>\n
Fosfatidylinositol 3-kinase Akt-signalvejen (PI3K Akt-signalvejen) kan aktiveres af forskellige cellul\u00e6re stimuli eller toksiske skader og spiller en rolle i transkription, translation, celleproliferation, v\u00e6kst og andre processer. Denne vej spiller en vigtig rolle i aktiverings-, v\u00e6kst- og \u00e6gl\u00f8sningsprocessen i pattedyrs follikler. Resultaterne af transkriptomanalysen viste, at triptolid kan h\u00e6mme PI3K Akt-signalvejen og p\u00e5virke ovariecellemorfogenesen (GO: 0009653), hvilket er i overensstemmelse med rapporterede forskningsresultater og indirekte bekr\u00e6fter n\u00f8jagtigheden af vores unders\u00f8gelse.<\/p>\n
Desuden viste resultaterne af berigelsesanalysen, at triptolid kan fremme biosyntesen af kolesterol i ovarieceller (cge00100 cge00900\u3001GO:0008299\u3001GO:0006720) \u3002 Forskning har vist, at \u00f8stradiolmangel kan p\u00e5virke lipidmetabolismen og for\u00e5rsage en stigning i kolesterolniveauet. Derfor er kolesterolniveauer i kroppen negativt korreleret med \u00f8stradiolniveauer, og \u00f8stradiolmangel er en vigtig patologisk indikator for for tidlig ovariesvigt. I mellemtiden har unders\u00f8gelser vist, at Triptolid kan fremkalde dyslipid\u00e6mi hos rotter, hvilket f\u00f8rer til fedtlevertoksicitet. Resultaterne af denne unders\u00f8gelse tyder p\u00e5, at Triptolids indvirkning p\u00e5 lipidmetabolismen i ovarieceller kan fremme dets ovarietoksicitet.<\/p>\n
Ud over de ovenn\u00e6vnte veje er andre signifikant berigede effekter hovedsageligt relateret til den farmakologiske mekanisme for triptolid, s\u00e5som MAPK-signalvejen, p53-signalvejen, ECM-receptorinteraktionssignalvejen samt sygdomsrelaterede veje s\u00e5som reumatoid arthritis og kr\u00e6ft, hvilket er i overensstemmelse med eksisterende forskningsresultater.<\/p>\n
Sammenfattende kan Triptolid forstyrre ovariecellers signalering og metaboliske processer ved at p\u00e5virke forskellige veje som IL-17-signalvej, TNF-signalvej, PI3K Akt-signalvej, kolesterolmetabolisme osv., hvilket f\u00f8rer til ovariecelleskader og ovarietoksicitet. Forskningsresultaterne giver nyttige referencer til yderligere afklaring af triptolids toksiske mekanisme.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular mechanism of toxicity of Triptolide on hamster ovary cells based on transcriptomics research Triptolide belongs to the class of epoxy diterpenoid lactones and is the main active ingredient in the traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii. Modern pharmacological research has shown that Triptolide can induce cell apoptosis, regulate autophagy, inhibit cell cycle, inhibit angiogenesis, and […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n