Unders\u00f8gelse af effekten af baicalin mod kolorektal cancer i HCT116-celler baseret p\u00e5 Hippo-signalvejen
\nKolorektal cancer (CRC) er en almindelig ondartet tumor i ford\u00f8jelseskanalen. De seneste kr\u00e6ftstatistikker viser, at forekomsten og d\u00f8deligheden af CRC er steget hurtigt i verden p\u00e5 grund af aldring, \u00e6ndrede spisevaner, fedme, rygning og andre faktorer, og ligger p\u00e5 henholdsvis tredje- og andenpladsen. Forekomsten af CRC i de udviklede lande er omkring fire gange h\u00f8jere end i udviklingslandene. Selvom CRC har gjort betydelige fremskridt inden for diagnostiske teknikker og behandlingsmetoder i de senere \u00e5r, er fem\u00e5rsoverlevelsen stadig mindre end 10%. Kemoterapi er hj\u00f8rnestenen i antitumorbehandling. 5-Fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan og andre almindeligt anvendte l\u00e6gemidler til behandling af CRC er ofte begr\u00e6nset i klinisk anvendelse p\u00e5 grund af toksiske bivirkninger som mucositis, knoglemarvsundertrykkelse og dehydrering. Derfor er udforskning af CRC's patogenese og s\u00f8gning efter terapeutiske l\u00e6gemidler med lav toksicitet og st\u00e6rk m\u00e5lretning fortsat i fokus for den nuv\u00e6rende CRC-forskning.
\nPraksis har vist, at traditionel kinesisk medicin har flere fordele i antitumorbehandling. Den kan ikke kun forbedre effekten af kemoterapimedicin, reducere bivirkninger, vende l\u00e6gemiddelresistens, men ogs\u00e5 forbedre prognosen og forbedre patienternes livskvalitet. Desuden indeholder traditionel kinesisk medicin forskellige aktive ingredienser, og forskning har vist, at mange aktive ingredienser kan ud\u00f8ve antitumoreffekter ved at p\u00e5virke cellemigration, invasion og apoptose. Derfor har traditionel kinesisk medicin og dens aktive ingredienser gode udviklingsmuligheder til behandling af tumorer. Scutellarin (SCU), en flavonoidforbindelse, der hovedsageligt stammer fra den traditionelle kinesiske medicin Scutellaria baicalensis, Scutellaria baicalensis og Scutellaria baicalensis, har forskellige farmakologiske virkninger s\u00e5som antiinflammatorisk, antioxidant, antifibrotisk, neurobeskyttende og kardiovaskul\u00e6r og cerebrovaskul\u00e6r beskyttelse. Nylige unders\u00f8gelser har vist, at SCU ogs\u00e5 har omfattende antitumoraktivitet, som kan h\u00e6mme forekomsten og udviklingen af forskellige maligne tumorer som kolorektal cancer, levercancer, lungecancer, esophageal pladecellecarcinom osv. Det er et potentielt antitumorl\u00e6gemiddel.
\nHippo-signalvejen er blevet grundigt unders\u00f8gt inden for kr\u00e6ftforskning i l\u00f8bet af det seneste \u00e5rti. Forskning har bekr\u00e6ftet, at unormal blokade af Hippo-signalvejen er t\u00e6t forbundet med overlevelse, spredning, invasion og udvikling af l\u00e6gemiddelresistens i tumorceller. N\u00e5r Hippo-signalvejen h\u00e6mmes, gennemg\u00e5r de vigtigste effektorfaktorer i vejen, Yes associated protein (YAP)\/Transcription co activator with PDZ binding motif (TAZ) 3, nuklear translokation og aggregerer i kernen, binder til TEA-transkriptionsfaktorer 1-4 og fremmer transkription af downstream-m\u00e5lgener s\u00e5som cellecyklusregulator cyclin E1 og onkogen c-Myc. Hippo-signalvejen spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af normal intestinal homeostase og reparation og regenerering af beskadiget v\u00e6v. H\u00f8j YAP\/TAZ-aktivitet er ofte en uafh\u00e6ngig pr\u00e6diktor for d\u00e5rlig prognose i CRC og er positivt korreleret med tumorstadieinddeling, lymfeknudestatus og metastase. Desuden er unormal aktivering af YAP\/TAZ forbundet med frav\u00e6ret af opstr\u00f8ms regulerende faktorer i Hippo-signalvejen. Frav\u00e6ret af mammalian sterol 20 like kinase 1\/2 (MST1\/2) eller large tumor suppressor 1\/2 (LATS1\/2) kan f\u00f8re til varierende grader af aktivering af YAP\/TAZ.
\nIndtil videre er SCU's anti-CRC-effekt blevet bekr\u00e6ftet i flere aspekter. Unders\u00f8gelser har vist, at SCU kan ud\u00f8ve sine virkninger gennem forskellige signalveje, herunder Hedgehog, Wnt\/\u03b2 - catenin og andre. Der er dog i \u00f8jeblikket ingen forskningsrapport om SCU's anti-CRC-effekt ved at regulere Hippo-signalvejen. Derfor bruger denne unders\u00f8gelse hovedsageligt kolorektal cancer HCT116-celler som en in vitro-model til at unders\u00f8ge virkningerne af SCU p\u00e5 spredning, migration og apoptose af kolorektale tumorceller og udforske dens virkningsmekanisme, hvilket giver reference og eksperimentelt grundlag for udvikling af CRC-terapeutiske l\u00e6gemidler.<\/p>\n
<\/p>\n
Flere og flere beviser tyder p\u00e5, at SCU kan h\u00e6mme forekomsten og udviklingen af tumorer gennem forskellige veje og har potentiale til at blive udviklet til antitumormedicin. Sun et al. fandt, at SCU kan h\u00e6mme spredningen af ikke-sm\u00e5cellet lungekr\u00e6ft PC-9 og H1975-celler betydeligt. Forskningsresultaterne fra Han et al. viser ogs\u00e5, at SCU kan h\u00e6mme spredningen af humane osteosarkom 143B- og U2OS-celler betydeligt p\u00e5 en koncentrationsafh\u00e6ngig m\u00e5de. I denne unders\u00f8gelse reducerede SCU signifikant aktiviteten af kolorektale tumor HCT116-celler, h\u00e6mmede cellekloning og hindrede deres spredning, hvilket er i overensstemmelse med ovenst\u00e5ende konklusion.
\nVed kr\u00e6ft f\u00e5r kr\u00e6ftceller ofte evnen til at sprede sig og invadere gennem epithelial mesenchymal transition. I hepatocellul\u00e6rt karcinom fandt Liu et al., at SCU kan h\u00e6mme epithelial mesenchymal transition af levercancerceller og reducere deres evne til at invadere og metastasere ved at nedregulere aktiviteten af Janus kinase 2 (JAK2)\/signaltransducer og aktivator af transkription 3 (STAT3) signalvej. Li et al. fandt, at SCU i mavekr\u00e6ft kan regulere aktiviteten af PTEN\/PI3K-signalvejen, nedregulere ekspressionsniveauerne af E-cadherin i mavekr\u00e6ft MGC-803 og AGS-celler, opregulere ekspressionsniveauerne af vimentin og N-cadherin og h\u00e6mme den epitheliale mesenchymale overgang af mavekr\u00e6ftceller. I denne unders\u00f8gelse viste resultaterne af cell scratch assay, at sammenlignet med den blanke kontrolgruppe blev migrationshastigheden for HCT116-celler i den SCU-behandlede gruppe signifikant reduceret p\u00e5 en koncentrationsafh\u00e6ngig m\u00e5de, hvilket indikerer, at SCU har en h\u00e6mmende effekt p\u00e5 migrationsevnen for kolorektale tumorceller, hvilket er i overensstemmelse med tidligere forskningsresultater.
\nDet er i dag en udbredt opfattelse, at utilstr\u00e6kkelig celleapoptose er en vigtig \u00e5rsag til tumors opst\u00e5en og udvikling. Derfor betragtes inducering af tumorcelleapoptose som et effektivt middel til tumorbehandling. Cao et al.s unders\u00f8gelse bekr\u00e6ftede, at SCU kan blokere cisplatinresistente lungeadenokarcinom A549-celler i G0\/G1-fasen og fremkalde apoptose ved at h\u00e6mme AKT\/mTOR\/4EBP1- og STAT3-vejene. I leverkr\u00e6ft fandt Xu et al., at SCU kan reducere aktiviteten af STAT3-signalvejen ved at h\u00e6mme produktionen af reaktive oxygenarter (ROS) i HepG2 leverkr\u00e6ftceller og derved nedregulere ekspressionsniveauerne af downstream-m\u00e5lproteiner BCL-XL og MCL-1 og inducere celleapoptose. P\u00e5 samme m\u00e5de fandt vi i denne unders\u00f8gelse gennem Hoechst 33342\/PI-dobbeltfarvning og flowcytometri-detektion, at SCU kan inducere celleapoptose og \u00f8ge apoptosehastigheden for HCT116-celler betydeligt. Den specifikke reguleringsmekanisme for SCU er dog stadig uklar, s\u00e5 der er foretaget yderligere udforskning i efterf\u00f8lgende unders\u00f8gelser.
\nUnders\u00f8gelser har vist, at Hippo-signalvejen kan deltage i reguleringen af celleproliferation, og overdreven aktivering eller udtryk af YAP kan f\u00f8re til overdreven celleproliferation i flere v\u00e6v som f.eks. leveren, mave-tarmkanalen, huden og hjertet. Desuden er YAP og TAZ aktive inducere af epitelial mesenchymal transition i celler. YAP og TAZ med h\u00f8j aktivitet kan inducere udtrykket af den vigtige transkriptionsregulator ZEB1\/2 i epithelial mesenchymal transition og derved fremme epithelial mesenchymal transition. Hippo-signalvejen spiller ogs\u00e5 en vigtig regulerende rolle i celleapoptose. YAP kan fremme celleapoptose ved at regulere transkriptionen af nedstr\u00f8ms antiapoptotiske gener som COX-2, Survivor og Glut1; Desuden kan overudtrykt YAP ogs\u00e5 blokere tumornekrosefaktor, FAS og kemoterapiinduceret apoptose; Unders\u00f8gelsen af He et al. bekr\u00e6ftede ogs\u00e5, at YAP kan drive AKT-afh\u00e6ngig fosforylering af NR4A1 gennem Ser351, isolere den i kernen og sv\u00e6kke dens rolle i fremme af celleapoptose.
\nResultaterne af denne unders\u00f8gelse viser, at SCU kan opregulere mRNA- og proteinekspressionsniveauerne af MST1 og LATS1 i HCT116-celler, nedregulere mRNA- og proteinekspressionsniveauerne af YAP1 og TAZ, fremme YAP-fosforylering og \u00f8ge proteinekspressionsniveauet af p-YAP (Ser127). Derfor spekuleres der i, at SCU's rolle kan v\u00e6re relateret til aktiveringen af Hippo-signalvejen. Resultaterne af qRT PCR-detektion viste, at SCU-behandling i 24 timer effektivt \u00f8gede mRNA-ekspressionsniveauerne af Bax, caspase-3 og casepase-9 i HCT116-celler, mens mRNA-ekspressionsniveauet af Bcl-2 blev reduceret; Western blot-analyse viste ogs\u00e5, at SCU signifikant \u00f8gede ekspressionsniveauet af pro-apoptotisk protein Bax og nedsatte ekspressionsniveauet af antiapoptotisk protein Bcl-2 i HCT116-celler. Desuden blev mRNA- og proteinekspressionsniveauerne af c-Myc reduceret betydeligt efter 24 timers SCU-behandling. Ovenst\u00e5ende resultater tyder p\u00e5, at SCU kan aktivere Hippo YAP\/TAZ-kaskaden, fremme YAP\/TAZ-fosforylering, h\u00e6mme dens transkriptionelle aktivitet, undertrykke ekspressionen af downstream-m\u00e5lgenet c-Myc, reducere ekspressionsniveauet af apoptoseprotein-familiemedlem Bcl-2, \u00f8ge ekspressionsniveauet af Bax, og migrere ind i mitokondrier for at fremme frigivelsen af cytokrom C og dannelsen af apoptosekompleks og derved aktivere den apoptoseinitierende faktor caspase-9 i caspasefamilien og downstream apoptoseudf\u00f8rende faktor caspase-3, hvilket i sidste ende inducerer celleapoptose gennem den mitokondrielle vej, hindrer v\u00e6ksten af kolorektale kr\u00e6ftceller og ud\u00f8ver anti-kolorektal cancereffekter.
\nSammenfattende viste denne unders\u00f8gelse, at SCU kan h\u00e6mme spredningen og migrationen af HCT116-celler med kolorektal cancer betydeligt og fremkalde celleapoptose. Dens virkningsmekanisme kan v\u00e6re relateret til aktivering af Hippo-signalvejen. I betragtning af de komplekse \u00e5rsager til dannelse af kolorektal cancer og forskellene mellem tumorcellelinjer fra forskellige kilder skal SCU's anti-kolorektale cancereffekt dog stadig valideres p\u00e5 flere andre kolorektale cancercellelinjer og yderligere unders\u00f8ges grundigt gennem in vivo dyrefors\u00f8g. Derudover er det blevet rapporteret, at Wnt-, Notch-, Hedgehog- og BMP-signalveje alle kan deltage i reguleringen af tarmens homeostase og regenerering, og unders\u00f8gelser har vist, at Hippo-signalvejen kan interagere med disse veje, hvilket f\u00f8rer til crosstalk. Derfor er det n\u00f8dvendigt yderligere at unders\u00f8ge, om SCU ud\u00f8ver sin effekt mod kolorektal cancer ved omfattende at regulere aktiviteten af Hippo-signalvejen og dens crosstalk-vej.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Study on the anti colorectal cancer HCT116 cells effect of baicalin based on Hippo signaling pathway Colorectal cancer (CRC) is a common malignant digestive tract tumor. The latest cancer statistics show that the prevalence and mortality rate of CRC have risen rapidly in the world due to aging, changes in eating habits, obesity, smoking and […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n