Effekter af Taraxacum polysaccharid p\u00e5 migration og invasion af triple negative brystkr\u00e6ftceller baseret p\u00e5 PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2 pathway
\nTriple negativ brystkr\u00e6ft (TNBC) er en \u00f8strogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) og human epidermal v\u00e6kstfaktorreceptor-2 (HER2), som alle er negative undertyper af brystkr\u00e6ft, der kun udg\u00f8r 15%~20% af alle brystkr\u00e6fttyper. P\u00e5 grund af sin h\u00f8je malignitet, st\u00e6rke invasion og mangel p\u00e5 specifikke m\u00e5lrettede l\u00e6gemidler er den imidlertid mere tilb\u00f8jelig til tilbagefald og metastase end andre typer brystkr\u00e6ft, og dens prognose er v\u00e6rre. P\u00e5 nuv\u00e6rende tidspunkt er kirurgi, str\u00e5lebehandling og kemoterapi stadig de vigtigste behandlingsmetoder for TNBC, men der er stadig risiko for tilbagefald og metastaser efter operationen. Kemoterapimedicin har alvorlige toksiske bivirkninger og er tilb\u00f8jelige til l\u00e6gemiddelresistens. Derfor er s\u00f8gning efter nye og effektive m\u00e5lrettede l\u00e6gemidler, screening af molekyl\u00e6re m\u00e5l for l\u00e6gemiddelvirkning og belysning af l\u00e6gemiddelm\u00e5lrettede antitumormolekyl\u00e6re mekanismer utvivlsomt effektive strategier for den kliniske behandling af TNBC.<\/p>\n
I de senere \u00e5r er traditionel kinesisk medicin blevet en vigtig kilde til m\u00e5lrettet antitumormedicin. Sammenlignet med generelle l\u00e6gemidler mod kr\u00e6ft har traditionelle kinesiske plantel\u00e6gemidler og deres aktive ingredienser karakter af synergistisk farmakologisk aktivitet mod kr\u00e6ft med flere m\u00e5l og flere veje og har fordelene ved nem absorption og udnyttelse af kroppen, lav toksicitet og bivirkninger. De er efterh\u00e5nden blevet et hot spot inden for forskning og udvikling af l\u00e6gemidler mod kr\u00e6ft. M\u00e6lkeb\u00f8tte, en traditionel kinesisk medicin, er en t\u00f8r hel plante af Taraxacum monogolicum Hand. Mazz, en plante i Asteraceae-familien, og T. boroisinense Kitam (eller andre planter af samme art). Den virker varmeafledende og afgiftende, reducerer h\u00e6velser og spreder knuder samt fremmer diurese og dr\u00e6ning. Den kan bruges til at behandle sygdomme som brystbyld, scrofula og \u00f8demer. Klinisk forskning i traditionel kinesisk medicin har vist, at m\u00e6lkeb\u00f8tte har en betydelig effekt i behandlingen af brystkr\u00e6ft, mavekr\u00e6ft og andre ondartede tumorer. Moderne kliniske og farmakologiske unders\u00f8gelser har vist, at m\u00e6lkeb\u00f8tte og dens aktive ingredienser ikke kun har farmakologiske aktiviteter s\u00e5som antiinflammatoriske og antioxidante virkninger, men ogs\u00e5 har mere betydelige antitumoreffekter. M\u00e6lkeb\u00f8ttepolysakkarid (DP) er et polysakkarid, der er udvundet af m\u00e6lkeb\u00f8tter\u00f8dder og best\u00e5r af glukose, galaktose, arabinose, mannose, rhamnose og glukuronsyre. Det har farmakologiske aktiviteter som anti-tumor, antibakteriel, anti-inflammatorisk, antioxidant, hypoglyk\u00e6misk og immunforst\u00e6rkende. I \u00f8jeblikket har forskningen fundet ud af, at DP kan ud\u00f8ve sin antitumor-farmakologiske aktivitet gennem flere m\u00e5l og veje. DP kan h\u00e6mme angiogenese af leverkr\u00e6ft in vitro og in vivo ved at reducere ekspressionen af hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1 alpha) og vascular endothelial growth factor (VEGF)-proteiner. DP kan ogs\u00e5 h\u00e6mme jernmetabolismen i leverkr\u00e6ft ved at reducere ekspressionen af jerntransport\u00f8rer (Ferroporin) og jernforbr\u00e6nding og derved undertrykke v\u00e6ksten af HepG2- og Huh7-celler. Samtidig kan DP reducere jernaflejring i tumorv\u00e6v fra leverkr\u00e6ftb\u00e6rende mus betydeligt. Ved brystkr\u00e6ft kan DP opn\u00e5 sin h\u00e6mmende effekt p\u00e5 humane brystkr\u00e6ftceller MCF-7, SK-BR-3 og T47D ved at h\u00e6mme celleproliferation. Der har dog ikke v\u00e6ret nogen rapporter om DP's anti-TNBC-effekter, og dens antitumormolekyl\u00e6re mekanisme er stadig uklar.
\nDen unormale aktivering af phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)\/proteinkinase B (Akt)-signalvejen er blevet bekr\u00e6ftet som t\u00e6t forbundet med v\u00e6kst, migration, invasion og epithelial mesenchymal transition (EMT) af TNBC. PI3K er en intracellul\u00e6r fosfoinositolkinase, der kan aktiveres af ekstracellul\u00e6r signalstimulering. Aktiveret PI3K rekrutterer Akt-protein til cellemembranen, som igen aktiverer Akt-protein. Den aktiverede Akt fosforylerer downstream-substratet glykogensyntase-kinase-3 \u03b2 (GSK-3 \u03b2), hvilket inaktiverer GSK-3 \u03b2. Den inaktiverede GSK-3 \u03b2 deltager i flere signalveje og inducerer tumorcelleproliferation, l\u00e6gemiddelresistens, migration og invasion, hvilket g\u00f8r det til et meget lovende l\u00e6gemiddelm\u00e5l. Indtil videre er et stort antal GSK-3 \u03b2-h\u00e6mmere blevet syntetiseret, men p\u00e5 grund af d\u00e5rlig selektivitet og bivirkninger ved de fleste h\u00e6mmere er kun nogle f\u00e5 kommet med i kliniske fors\u00f8g. Derfor er s\u00f8gningen efter effektive PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2-h\u00e6mmere med lav toksicitet af stor betydning for behandlingen af TNBC. EMT er en n\u00f8gleproces i tumorcellers migration og invasion. Under denne proces sv\u00e6kkes adh\u00e6sionen mellem tumorceller, epitelcelleegenskaberne mindskes, og stromalcelleegenskaberne \u00f8ges, s\u00e5 de kan komme ind i blodbanen og invadere andre organer. P\u00e5 molekyl\u00e6rt niveau indikerer et fald i udtrykket af den epithellignende mark\u00f8r E-cadherin og en stigning i udtrykket af de mesenkymale mark\u00f8rer N-cadherin og vimentin forekomsten af cellul\u00e6r EMT. Derfor er s\u00f8gningen efter l\u00e6gemidler, der h\u00e6mmer EMT, blevet en n\u00f8dvendig betingelse for at forhindre TNBC-migration og -invasion.
\nBaseret p\u00e5 PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2-signalvejen tog denne unders\u00f8gelse derfor den humane triple negative brystkr\u00e6ft MDA-MB-231-celle som forskningsobjekt. Ved at observere virkningerne af DP p\u00e5 spredning, migration, invasion og EMT af humane brystkr\u00e6ft MDA-MB-231-celler analyserede denne unders\u00f8gelse de vigtigste molekyl\u00e6re m\u00e5l for DP mod TNBC og udforskede derefter den mulige molekyl\u00e6re reguleringsmekanisme for DP, der h\u00e6mmer spredning, migration og invasion af TNBC-celler, med det form\u00e5l at tilvejebringe farmakologisk grundlag og videnskabelig reference til DP-behandling af brystkr\u00e6ft og l\u00e6gge et videnskabeligt teoretisk fundament for klinisk behandling af brystkr\u00e6ft.<\/p>\n
<\/p>\n
TNBC er en meget invasiv brystkr\u00e6ft, som er tilb\u00f8jelig til tilbagefald og metastase, har st\u00e6rk heterogenitet og mangler effektive terapeutiske m\u00e5l. Derfor er en dybtg\u00e5ende analyse af de potentielle molekyl\u00e6re mekanismer, der driver TNBC-migration og -invasion, og udviklingen af effektive antitumorl\u00e6gemidler med lav toksicitet effektive strategier for klinisk behandling af TNBC. Det har vist sig, at mange ekstrakter fra traditionel kinesisk medicin og aktive ingredienser har flere veje, m\u00e5l, h\u00f8j effektivitet og antitumoraktiviteter med lav toksicitet. Forskning har vist, at DP kan h\u00e6mme angiogenese af leverkr\u00e6ft ved at reducere ekspressionen af HIF-1 \u03b1 og VEGF; Derudover kan DP ikke kun h\u00e6mme spredningen af humane brystkr\u00e6ftceller SK-BR-3 og T47D, men ogs\u00e5 h\u00e6mme spredningen af humane brystkr\u00e6ftceller MCF-7 og inducere celleapoptose ved at nedregulere ekspressionen af apoptoserelaterede proteiner P53 og Bcl-2 og opregulere ekspressionen af Bcl-2 associeret x-protein (Bax). Denne unders\u00f8gelse afsl\u00f8rede for f\u00f8rste gang, at DP har farmakologisk aktivitet mod TNBC, og fandt, at DP kan h\u00e6mme spredning, migration og invasion af MDA-MB-231-celler, mens den ikke viser nogen signifikant toksicitet for normale brystepitelceller MCF-10A.<\/p>\n
PI3K\/Akt-signalvejen spiller en vigtig regulerende rolle i spredning, apoptose, migration, invasion og angiogenese af maligne tumorceller. Den unormale aktivering af PI3K\/Akt-signalvejen er en af de mest almindelige kr\u00e6ftfremkaldende faktorer. Ved tredobbelt negativ brystkr\u00e6ft har ca. 25%~30% af patienterne PI3K\/Akt-aktiveringsmutationer, hvilket betyder, at PI3K\/Akt-signalvejen kan v\u00e6re et effektivt m\u00e5l for TNBC-behandling. Det har vist sig, at aktivering af PI3K\/Akt-signalvejen kan fremme celleproliferation, migration og invasion af brystkr\u00e6ftceller MCF-7 og BT-20, mens h\u00e6mning af PI3K\/Akt-signalvejen kan fremkalde autofagi og apoptose af brystkr\u00e6ftceller. I denne unders\u00f8gelse fandt vi, at DP kan nedregulere ekspressionsniveauerne af p-PI3K- og p-Akt-proteiner i MDA-MB-231-celler, hvilket tyder p\u00e5, at DP kan h\u00e6mme aktiveringen af PI3K\/Akt-signalvejen i denne celle. Derudover er GSK-3 downstream-substrat for PI3K\/Akt. GSK-3 er en serin\/threonin-proteinkinase, som har to hovedundertyper, GSK-3 \u03b1 og GSK-3 \u03b2. GSK-3 \u03b1 er hovedsageligt involveret i glykogenmetabolismeprocessen, og GSK-3 \u03b2 er t\u00e6t forbundet med kr\u00e6ftprocessen. Det er overudtrykt i mange kr\u00e6ftformer, herunder brystkr\u00e6ft. P-Akt kan fosforylere GSK3 \u03b2 og derved fremme tumorcelleproliferation, migration og invasion. Derfor er det afg\u00f8rende at h\u00e6mme aktiviteten af PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2-signalvejen for at undertrykke tumorcelleproliferation, migration og invasion. Denne unders\u00f8gelse observerede effekten af DP p\u00e5 ekspressionen af GSK-3 \u03b2-protein i MDA-MB-231-celler, og resultaterne viste, at DP signifikant reducerede ekspressionsniveauet af p-GSK-3 \u03b2-protein i MDA-MB-231-celler. Det kan udledes, at den molekyl\u00e6re mekanisme, hvormed DP h\u00e6mmer proliferation, migration og invasion af MDA-MB-231-celler, kan v\u00e6re relateret til blokering af PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2-signalvejen.<\/p>\n
EMT-processen er en af de vigtige mekanismer for tumorcellers migration og invasion, som er relateret til strukturelle \u00e6ndringer i intercellul\u00e6re forbindelser. P\u00e5 molekyl\u00e6rt niveau indikerer et fald i ekspressionen af den epitel-lignende mark\u00f8r E-cadherin og en stigning i ekspressionen af de mesenkymale mark\u00f8rer N-cadherin og Vimentin forekomsten af en cellul\u00e6r EMT-proces. Under EMT-processen overg\u00e5r tumorceller fra en ikke-fast epitelial f\u00e6notype til en aktiv og invasiv mesenkymal f\u00e6notype. N\u00e5r EMT-processen er aktiveret, gennemg\u00e5r tumorceller en r\u00e6kke \u00e6ndringer, herunder opl\u00f8sning af tight junctions, forstyrrelse af apikal basal polaritet og ombygning af cytoskeletstrukturen, som alle er gavnlige for tumorcellemigration og -invasion. TNBC in vitro- og in vivo-unders\u00f8gelser har vist, at h\u00e6mning af Akt\/GSK-3 \u03b2-signalvejen effektivt kan \u00f8ge ekspressionen af E-cadherin og mindske ekspressionsniveauerne af N-cadherin og Vimentin og dermed vende EMT-processen. Resultaterne af denne unders\u00f8gelse viste, at DP i MDA-MB-231-celler opregulerede ekspressionen af E-cadherin og nedregulerede ekspressionsniveauerne af N-cadherin og Vimentin p\u00e5 en dosisafh\u00e6ngig m\u00e5de, hvilket indikerer, at DP kan forhindre EMT-processen i denne celle.<\/p>\n
Afslutningsvis kan DP signifikant h\u00e6mme spredning, migration, invasion og EMT af MDA-MB-231-celler, hvilket kan opn\u00e5s ved at h\u00e6mme PI3K \/ Akt \/ GSK-3 \u03b2-signalvejen, hvilket giver et nyt m\u00e5lretningsgrundlag for DP til at blive et potentielt nyt antibrystkr\u00e6ftl\u00e6gemiddel. Selvom aktuelle unders\u00f8gelser har vist, at DP ud\u00f8ver sin antibrystkr\u00e6fteffekt gennem flere kanaler og m\u00e5l, er den molekyl\u00e6re reguleringsmekanisme for brystkr\u00e6ftproliferation, migration og invasion kompleks, og den specifikke mekanisme for dens antibrystkr\u00e6fteffekt skal udforskes yderligere. Derudover giver denne unders\u00f8gelse kun in vitro-eksperimentelle beviser for, at DP h\u00e6mmer TNBC-celleproliferation, migration, invasion og EMT ved at undertrykke PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2-signalvejen. For yderligere at afsl\u00f8re den molekyl\u00e6re mekanisme bag DP's anti-TNBC-effekt er der behov for yderligere in vivo-eksperimenter med dyr.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Effects of Taraxacum polysaccharide on migration and invasion of triple negative breast cancer cells based on PI3K\/Akt\/GSK-3 \u03b2 pathway Triple negative breast cancer (TNBC) is an estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth factor receptor-2 (HER2), which are all negative subtypes of breast cancer, accounting for only 15%~20% of all breast cancer […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n