Undersøgelse af den hypoglykæmiske effekt og mekanismen for de samlede alkaloider i Sophora alopecuroides
Diabetes er en gruppe af metaboliske sygdomme, der er karakteriseret ved hyperglykæmi og ultimativ diabetes forårsaget af insulinsekretion eller insulinfunktionsfejl. Ifølge forskningsdata var antallet af diabetespatienter på verdensplan i 2017 851 millioner, og mere end 90% af dem var type 2-diabetes (T2DM). T2DM er en kompleks stofskiftesygdom, der er kendetegnet ved kronisk hyperglykæmi og varierende grader af insulinresistens (IR). En af årsagerne til IR er dysregulering af ekspressionen og funktionen af glukosetransportør 4 (GLUT4)-proteinet. Insulin kan stimulere glukoseoptagelsen i skeletmuskulaturen, primært ved at få GLUT4 til at flytte sig fra det intracellulære lager til plasmamembranen. Transportdefekten af GLUT4 til celleoverfladen er et centralt træk ved insulinresistens i type 2-diabetes. Derfor er forståelsen af GLUT4's translokations- og ekspressionsmekanisme ekstremt vigtig for forebyggelse og behandling af diabetes, hvilket også indikerer, at det er et potentielt lægemiddelmål for diabetesbehandling.

Sophora alopecuroides L., som er en flerårig urteagtig plante af Sophora-slægten i bælgplantefamilien, er vidt udbredt i forskellige provinser i det nordvestlige Kina og centralasiatiske lande. Den virker varmegivende, afgiftende, vinddæmpende og tørstslukkende og er blevet en almindeligt anvendt etnisk medicin i den nordvestlige region. Alkaloider er en af de vigtigste kemiske komponenter i Sophora alopecuroides, og de fleste kemiske og farmakologiske undersøgelser drejer sig om alkaloidkomponenterne i Sophora alopecuroides. De fleste af alkaloiderne i Sophora alopecuroides tilhører quinazolidinalkaloider, som er derivater af piperidin eller pyridin. De har vigtige farmakologiske aktiviteter og anvendelsesmuligheder inden for antiinflammatoriske, antiarytmiske, antitumor- og immunregulerende områder. I de senere år har undersøgelser vist, at totale alkaloider udvundet af Sophora alopecuroides kan have en beskyttende virkning på DSS-inducerede colitis-mus, lindre tyktarmsskader, forhindre ubalance i tarmens mikrobiota og regulere galdesyremetabolismen. Der er kun få undersøgelser af de samlede alkaloider fra Sophora alopecuroides i forbindelse med diabetes. Derfor undersøger dette eksperiment dets hypoglykæmiske effekt og relaterede handlingsveje ved at udvinde de samlede alkaloider af Sophora alopecuroides med henblik på at udnytte den medicinske ressourceværdi af Sophora alopecuroides fuldt ud og give en ny måde at tænke på til forskning i lægemidler mod diabetes.

Type 2-diabetes (T2DM) er en kompleks kronisk forstyrrelse af glukosemetabolismen, og dens forekomst har været stigende. På nuværende tidspunkt er de traditionelle lægemidler til behandling af type 2-diabetes hovedsageligt metformin, insulin, sulfonylurinstof og andre orale hypoglykæmiske lægemidler, mens de nye hypoglykæmiske lægemidler hovedsageligt inkluderer glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) receptoragonist, dipeptidylpeptidase 4-inhibitor (DPP-4i) osv. Disse lægemidler har mere eller mindre bivirkninger. Traditionel medicin udvundet af naturlige planter har vist sig at være mere økonomisk end moderne medicin, med god klinisk effekt og relativt få bivirkninger. Derfor er det blevet stadig vigtigere at finde relativt sikre lægeplanter til behandling af diabetes.
I henhold til den kemiske struktur kan hovedkomponenterne i traditionel kinesisk medicin til behandling af diabetes opdeles i alkaloider, polysaccharider, saponiner, flavonoider og andre kategorier. Undersøgelser har vist, at berberin, et naturligt alkaloid med betydelig hypoglykæmisk aktivitet, kan forbedre insulininduceret glukoseoptagelse og GLUT4-translokation og forbedre insulinresistensen. Piperidinalkaloider, såsom piperinalkaloider, aktiverer opstrømsvejen for AMPK i L6-celler og fosforylerer derved AMPK og inducerer GLUT4-translokation til plasmamembranen. De samlede alkaloider fra Sophora alopecuroides er alkaloider udvundet fra lægeplanten Sophora alopecuroides, som er det generelle navn på en række alkaloider, herunder sophocarpine, sophoridine, matrine osv. Den eksisterende forskning viser, at de samlede alkaloider fra Sophora alopecuroides spiller en vis farmakologisk rolle i antitumor, antimikrobiel, blodtrykssænkende etc., men der er kun få rapporter om undersøgelsen af diabetes. Derfor blev der i dette eksperiment udvundet totale alkaloider fra de overjordiske dele af Sophora alopecuroides for at undersøge dens hypoglykæmiske effekt.
Membrantranslokationen af GLUT4-celler i kroppen påvirkes af flere signalveje, og en vigtig vej, der påvirker GLUT4-translokationen, er den insulinmedierede signaleffektvej. Insulin kan binde sig til insulinreceptoren (IR) og regulere glykogensyntese, glukoseoptagelse og nedbrydning gennem phosphatidylinositol-3-kinase/proteinkinase B (PI3K/AKT)-vejen og derved udøve en regulerende effekt på blodsukkeret. Dette eksperiment fokuserede på L6-celler og fandt ingen signifikant ændring i AKT-phosphoryleringsniveauer efter TASA-behandling, hvilket indikerer, at TASA's hypoglykæmiske effekt ikke påvirker AKT-vejen. Skeletmusklers glukoseoptagelse kan også aktiveres og udnyttes gennem den insulinuafhængige AMPK-vej. Mekanismen er, at AMPK-aktivering forårsager fosforylering af TBC1D1, som igen opregulerer udtrykket af downstream-signalmolekylet GLUT4 og fremmer dets transport fra cellen til cellemembranen, hvilket øger absorptionen og udnyttelsen af glukose i cellen. PKC kan opdeles i forskellige kinaseundertyper, herunder typisk PKC (PKC - α PKC-β、PKC-γ) ， Forskningsresultaterne af ny PKC (PKC - ε, PKC - η, PKC - θ) og atypisk PKC (PKC - Zeta, PKC - λ) viser, at brugen af PKC - Zeta-hæmmere hæmmer glukosetransporten under insulinstimulering, mens aktivering af PKC - Zeta kan øge glukosetransporten. Dette eksperiment undersøgte virkningerne af TASA på AMPK- og PKC-vejene i celler og fandt, at fosforyleringsniveauerne af AMPK og PKC begge var forhøjede, hvilket tyder på, at TASA yderligere kan opregulere GLUT4-ekspressionen ved at aktivere AMPK- og PKC-vejene.
Sammenfattende, baseret på GLUT4 som mål, fokuserede dette eksperiment på ekspression og translokation af GLUT4 med TASA. Resultaterne viste, at TASA effektivt kunne øge glukoseoptagelsen og GLUT4-translokation og -ekspression i L6-skeletmuskelceller. Yderligere mekanismeundersøgelser afslørede, at TASA fremmer GLUT4-proteinekspression gennem to signalveje, AMPK og PKC. Disse resultater afslører potentialet i TASA til behandling af diabetes. Denne undersøgelse mangler dog stadig de relevante eksperimenter med TASA på levende niveau. Senere undersøgelser vil observere effekten af TASA på blodsukkeret og relaterede indikatorer i den levende model gennem dens virkning på musemodellen for type 2-diabetes.