Undersøgelse af den potentielle mekanisme i Morus alba til behandling af perifer neuropati ved diabetes baseret på netværksfarmakologi og molekylær docking
Diabetes perifer neuropati (DPN) er en af de mest almindelige og let oversete sygdomme blandt de kroniske komplikationer af diabetes. Det er en kronisk, synkron og progressiv distal symmetrisk polyneuropati, der er karakteriseret ved kronisk hyperglykæmi og mikroangiopati. Epidemiologisk undersøgelse viste, at omkring 26% af unge og 46% af voksne med diabetes vil have perifer neuropati, hvilket til en vis grad øger risikoen for smerter, fodsår og amputation; Det forværrer forekomsten af depression, reducerer patienternes livskvalitet og øger den økonomiske byrde for samfundet. Patogenesen af denne sygdom er kompleks og kan være tæt forbundet med faktorer som aktivering af polyolvejen under kronisk høje glukoseforhold, ophobning af avancerede glykationsendeprodukter (AGE'er), aktivering af proteinkinase C (PKC), aktivering af hexosaminbiosyntesevejen, overekspression af oxidativt stress, immunskader, aktivering af relaterede faktorer og veje i inflammatoriske reaktioner, mangel på neurotrofiske faktorer, vaskulær skade og aktivering af poly ADP ribose polymerase (PARP), aktivering af MAPK-vejen, hæmning af Hedgehog (Hh)-vejen og hæmning af Wnt-vejen. På nuværende tidspunkt er der ingen anerkendt behandlingsmetode til at forebygge eller vende perifer neuropati ved diabetes. Vestlig medicin vælger for det meste mecobalamin (nervereparation), vitamin B1, B6, B12 (næringsnerv) og andre terapeutiske lægemidler til sygdomsårsagen på grundlag af forbedring af livsstil og blodsukkerkontrol eller epasta, liposyre og andre lægemidler til patogenesen for at forhindre forekomst og udvikling af diabetes perifer neuropati, men effekten er ikke ideel. Traditionel kinesisk medicin har en lang historie, omfattende og dybtgående og har rig klinisk erfaring med behandling af diabetes perifer neuropati. Morbærressourcernes rolle i forebyggelse og behandling af type 2-diabetes og kroniske komplikationer er blevet anerkendt. Den hvide bark af morbærplanter, som fjerner korken og bevarer rodbarken, blev først registreret i "Shennong Bencao Jing". Den har en sød smag og en kold natur og bruges hovedsageligt til behandling af skader og kan supplere mangel. "Biography of Famous Doctors" mener, at morbærbark kan fjerne vanddamp fra lungerne, fremme diurese, lindre varme og slukke tørst; "Treatise on Medicinal Properties" mener, at den kan behandle lungeastma. Hvid bark fra morbær har mange aktive ingredienser, primært quercetin, kaempferol, sitosterol, flavonoider osv. Farmakologiske undersøgelser har bekræftet, at Mulberry white bark og dens aktive ingredienser har hostestillende, slimløsende, antiastmatisk, vanddrivende, antiinflammatorisk, hypoglykæmisk, lipidsænkende, perifer analgesi, nervereparation, immunregulering, antioxidant og andre effekter, og kan behandle diabetes perifer neuropati ved at påvirke udtrykket af nervefaktorer og beskytte iskiasnervens struktur og funktion.

Traditionel kinesisk medicin udmærker sig ved at behandle komplekse sygdomme ud fra et holistisk perspektiv og dialektisk analyse. Men på grund af den traditionelle kinesiske medicins komplekse sammensætning og uklare virkningsmekanisme er moderniseringen af den traditionelle kinesiske medicin stødt på vanskeligheder. Netværksfarmakologi er en ny disciplin baseret på teorien om systembiologi, der udfører netværksanalyse af biologiske systemer, udvælger specifikke signalknudepunkter til design af lægemiddelmolekyler med flere mål og effektivt forbinder traditionel kinesisk medicin, der er kendetegnet ved et holistisk syn, med moderne banebrydende teknologier, der er orienteret mod systemer, hvilket giver nye muligheder og retninger for modernisering af traditionel kinesisk medicin. I betragtning af kompleksiteten i mekanismen for perifer diabetesneuropati afslører anvendelsen af netværksfarmakologisk molekylær docking-teknologi interventionseffekten af den traditionelle kinesiske medicin Morus alba på sygdommen fra forskellige perspektiver, forudsiger mål og veje for Morus alba i behandlingen af perifer diabetesneuropati og giver videnskabeligt grundlag og datareference for udvikling og klinisk anvendelse af Morus alba-ressourcer, især Morus alba.

Der er ikke noget tilsvarende navn på diabetes perifer neuropati i de gamle bøger om kinesisk medicin. I henhold til princippet om symptomlighed er det mere passende at klassificere diabetes perifer neuropati i kategorien "tørstspredende artralgi syndrom" i kinesisk medicin. Patogenesen er relateret til varigheden af tørst, der forsvinder, mangel på både qi og yin og blodstase i venerne. Den traditionelle kinesiske medicin morbærbark er den tørrede rodbark fra morbærtræer i morbærfamilien. Den kan fjerne varmen i lunger og mave, og dens effekt kan sammenlignes med "Little White Tiger Decoction"; Det kan også tonificere mangler og styrke qi (Shennong Bencao Jing og Bencao Jing Shu), fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis (Compendium of Materia Medica og Compendium of Materia Medica), generere væsker og slukke tørst (Mingyi Bielu og New Edition of Materia Medica) og lindre smerter (Treatise on Medicinal Properties and Dietary Therapy Materia Medica). Farmakologiske undersøgelser har bekræftet, at morbærbark kan forbedre immunreguleringen og reducere produktionen af B-celleantistoffer; kan sænke blodlipider og regulere glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser; kan udvide blodkarrene, øge antallet af kapillærer og forbedre blodgennemstrømningsstatus; det har en beskyttende virkning på neuronal skade fremkaldt af høj glukose i PC12-celler. Ma Songtao bekræftede gennem en række eksperimentelle undersøgelser, at Mulberry white-ekstrakt kan øge indholdet af cGMP og cAMP i iskiasnerven hos diabetesrotter, øge aktiviteten af Na+⁃ K+⁃ ATPase i røde blodlegemer og forbedre nerveledningshastigheden; Forøg aktiviteten af serum-superoxiddismutase, øg ekspressionen af myelinprotein, fremme ekspressionen af nervevækstfaktor, reducer indholdet af AGE i nervevæv og lindrer og reparerer skaden på diabetes perifer nerve til en vis grad. Vi fandt ud af, at den nuværende forskning mangler den komplekse forskning i multimålet og multitilgangen til de effektive komponenter i Mulberry hvid bark, der virker på kroppen til behandling af diabetes perifer neuropati, hvilket netop er netværksfarmakologien, der skal kompensere for denne mangel.

Denne undersøgelse brugte netværksfarmakologiske metoder til at screene 31 aktive ingredienser og 312 aktive ingrediensrelaterede mål fra den traditionelle kinesiske medicin morbærbark; 4661 gener relateret til diabetes perifer neuropati blev fundet af GeneCards-databasen og OMIM-databasen; 120 fælles mål for Morus alba - diabetes perifer neuropati blev opnået ved krydsning af Morus alba og relaterede gener af sygdomsdiabetes perifer neuropati. De relaterede mål for de aktive ingredienser i Morus alba blev krydset med de fælles mål for Morus alba - diabetes perifer neuropati, og 23 effektive ingredienser i Morus alba blev opnået til behandling af diabetes perifer neuropati, og der blev konstrueret et kinesisk medicinreguleringsnetværksdiagram over "kinesisk medicin - effektive ingredienser - målgener - sygdom". De fælles mål for Sangbaibai diabetes perifer neuropati blev registreret i STRING-databasen til analyse, og PPI-netværksdiagrammet blev opnået. Det blev konstateret, at kernegenerne i PPI var transkriptionsfaktor AP ⁃ 1 (JUN), mitogenaktiveret proteinkinase 1 (MAPK1), transkriptionsfaktor p65 (RELA), serin-treoninproteinkinase 1 (AKT1), interleukin 6 (IL-6) osv. Nogle undersøgelser har bekræftet, at Schwann-celler, gliacellerne i det perifere nervesystem, kan fremme demyelinisering af de perifere nerver ved at dæmpe transkriptionsfaktoren AP-1 (JUN) og forbedre demyeliniseringspatologien ved diabetes perifer neuropati; MAPK1 kan forsinke forekomsten og udviklingen af diabetes perifer neuropati ved at hæmme aktivering af nervesystemet bør aktivere proteinkinase; RELA, IL-6 er forbundet med inflammatorisk reguleringsrespons; AKT1 påvirker spredning, apoptose og regenerering af betaceller i bugspytkirtlen og nerveceller.

GO-berigelsesanalyseresultaterne viste, at den mest berigede kinesiske urt Mulberry White i behandlingen af diabetes perifer neuropati var DNA-bindende transkriptionel aktivatoraktivitet, RNA-polymerase II-specifik, efterfulgt af cytokinreceptorbinding, receptorligandaktivitet, cytokinaktivitet, ubiquitinlignende proteinligasebinding, protein serin / threoninkinaseaktivitet osv. Det er involveret i gentranskription, cytokinaktivitet, proteinkinase og andre biologiske processer, hvilket indikerer, at den kinesiske medicin Mulberry bark spiller en interventionsrolle i behandlingen af diabetes perifer neuropati ved at deltage i en række biologiske processer. KEGG-vejberigelsesanalyse viste, at den mest betydningsfulde af den kinesiske urtemedicin Sangbai til behandling af diabetes perifer neuropati var AGE-RAGEsignalvej i diabetiske komplikationer, væskeforskydningsstress og aterosklerose, efterfulgt af Kaposi-sarkomassocieret herpesvirusinfektion, MAPK-signalvej og human cytomegalovirusinfektion. og tumornekrosefaktor-signalvej. De sene glykationsprodukter og deres receptorsignalveje i komplikationerne ved diabetes er tæt forbundet med oxidativ stress. Akkumulering af AGE og aktivering af RAGE kan kontinuerligt fremkalde oxidativ stress og kan også forårsage immun ubalance hos diabetespatienter, hvilket er et vigtigt led i forekomsten af perifer neuropati i diabetes. Forskning har vist, at ophobning af AGE'er kan aktivere p38MAPK, hvilket fører til neuronal apoptose. Det er blevet bekræftet, at den aktive ingrediens kaempferol reducerer dannelsen og ophobningen af AGE, lindrer den neuroinflammatoriske reaktion hos STZ-inducerede diabetesrotter og reducerer smertefølsomheden ved diabetesneuropati. MAPK-signalvejen består af fire veje: p38MAPK, ekstracellulær signalreguleret kinase 1/2 (REK1/2), c-Jun amino (N) terminal kinase 1/2/3 (JUK1/2/3) og ERK5. MAPK-signalvejen er tæt forbundet med inflammation, oxidativ stress, genteknologi osv. Ren et al. fandt, at lange ikke-kodende RNA'er (IncRNA'er) i MAPK-signalvejen medierer forekomsten af neuropati i diabetes ved at øge purinreceptormedieret neuropatisk smerte og frigive udtrykket af inflammatoriske faktorer. Derfor kan vi beskytte perifer neuropati ved diabetes ved at forstyrre MAPK-signalvejen. I KEGG-analysen er MAPK-signalvejen en signalvej med flere gener. Vi kan spekulere i, at MAPK-signalvejen kan være en af nøglevejene i behandlingen af perifer diabetesneuropati med Morus alba. Den repræsentative faktor i tumornekrosefaktorens signalvej er TNF - α, som er en vigtig inflammatorisk faktor, der produceres af aktiverede makrofager, lymfocytter, naturlige dræberceller, mastceller og eosinofiler. Det har toksiske virkninger på neuroner og gliaceller, hvilket fører til skader på nerveceller og demyelinisering af nervefibre; Det stimulerer også udskillelsen af IL-1 β og IL-6 af endotelceller og monocytter, hvilket forværrer endotelcellernes inflammatoriske respons og forårsager skader på endotelceller. Undersøgelsen fandt, at niveauet af TNF - α hos patienter med diabetes og diabetes perifer neuropati steg, og udtrykket af myelin-basisk protein i nervevæv faldt; Efter at have hæmmet udtrykket af TNF - α med rekombinant humant TNF - α-receptorantistoffusionsprotein (rhTNFR: Fc), blev fænomenerne nerveledningshastighed, fiberdemyelinisering og aksonal strukturforstyrrelse forbedret, og udtrykket af myelin-basisk protein blev øget, hvilket indikerede, at TNF - α spillede en vigtig rolle i patogenesen af diabetes perifer neuropati. Denne undersøgelse forankrede med succes alle de kerneingredienser, der var udvalgt fra Mulberry White Paper, med vigtige mål. Blandt dem havde tre effektive nøgleingredienser den bedste bindingsenergi med målet MAPK1. Blandt de tre centrale effektive molekyler var bindingsenergien for quercetin med målet MAPK1 og RELA bedre end de to andre centrale effektive ingredienser, som begge var mindre end 8,0 kJ/mol, hvilket tyder på, at kerneingredienserne i Mulberry White Paper havde god bindingsaktivitet med nøglemålene, hvilket indikerer, at de kan være potentielle aktive ingredienser til behandling af perifer neuropati med diabetes. Dette viser, at de potentielle aktive ingredienser og centrale mål i Sangbaibai til behandling af diabetes perifer neuropati har et vist videnskabeligt grundlag og teoretisk støtte gennem netværksfarmakologisk molekylær docking-teknologi. Resultaterne af enzymbundet immunosorbentassay og fluorescensspektrumeksperiment viste, at niveauerne af IL-6, TNF - α og AGE'er i modelgruppen blev øget. Hvid bark fra morbær kunne reducere niveauerne af IL-6, TNF-α og AGES-ekspression, hvilket indikerer, at det kunne hæmme ekspressionen af IL-6, TNF-α og AGE'er og beskytte perifere diabetesnerver mod skader.

Sammenfattende viser denne undersøgelse ud fra netværksfarmakologi og molekylær docking, at forebyggelse og behandling af diabetes perifer neuropati af Morus alba sker gennem quercetin, sitosterol, kaempferol og andre effektive ingredienser, der virker på flere genmål såsom MAPK1, JUN, RELA, og derved påvirker AGE-RAGE-signalvejen, væskeforskydningskraft og åreforkalkning, Kaposi-sarkomrelateret herpesvirusinfektion, MAPK-signalvej, human cytomegalovirusinfektion, tumornekrosefaktor-signalvej og andre flere veje. Det verificerer også resultaterne af nogle netværksfarmakologier fra det eksperimentelle aspekt og bekræfter, at Morus alba alba har karakter af multikomponent, multimål og multivej i behandlingen af diabetes perifer neuropati. Det giver datastøtte til traditionel kinesisk medicin, især Sangke-ressourcer, til at forebygge og behandle sygdomme omkring diabetes, bidrager til arv og innovation af Sangke-ressourcer og giver et teoretisk grundlag for klinisk anvendelse.