Baseret på datamining og netværksfarmakologisk forskning undersøges virkningsmekanismen for det højfrekvente lægemiddel Xin An Gu Ben Pei Yuan i behandlingen af kronisk obstruktiv lungesygdom.
Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en heterogen sygdom, der er kendetegnet ved begrænset luftgennemstrømning, unormal gasudveksling, høj slimudskillelse og pulmonal arteriel hypertension. KOL er ofte opkaldt efter symptomerne på lungeudvidelse, hoste og hvæsende vejrtrækning i traditionel kinesisk medicin. Sygdommens vigtigste patogenese er mangel, slim og blodstasis med qi-mangel som fundament. Det begynder ofte i lungerne, spreder sig til milten og ender i nyrerne. Hvis lungernes, miltens og nyrernes funktioner forstyrres, og hvis kroppens væskestofskifte er unormalt, vil det resultere i ophobning af slim, blodstase, uklarhed i slimet og ophobning af vand. Qi-tilskud er et af de vigtige behandlingsprincipper for KOL. Traditionel kinesisk medicin har en klar terapeutisk effekt med evnen til at forbedre hoste- og astmasymptomer og forbedre livskvaliteten.

New An Gu Ben Pei Yuan School, som er den mest repræsentative gren af den medicinske skole i New An Medicine, går ind for det akademiske forslag om at "dyrke og nære milten og nyrerne og tage sig af den vitale energi". Ved at konsolidere og beskytte menneskekroppens erhvervede fundament opnår den målet om at støtte kroppen, eliminere det onde, behandle sygdomme og helbrede sygdomme. Nøglen til at styrke fundamentet ligger i at konsolidere lungernes, miltens og nyrernes qi, mens kernen i at nære essensen ligger i at nære ubalancen mellem qi, blod, yin og yang. Wang Wenqi, en læge i Xiuning under Qing-dynastiet, sagde engang: "Milten er kornkammerets embedsmand ... Hvis man hoster i lang tid og ikke får næring, er det nødvendigt at dyrke miltelementet for at give næring til moderen og hendes børn. Cheng Wenyu, en berømt læge fra Shexian County, sagde: "Manglen på lungeguld skyldes ofte udtørring af nyrevandet ... Hvis yin er beskadiget i bunden, og yang er isoleret i toppen ... skyldes det, at selvom hosten er i lungerne, er den i nyrerne. Den nye An Gu Ben Pei Yuan-teori er kendetegnet ved at regulere qi og blod, styrke milt og mave og supplere nyre-qi. Den har fremragende egenskaber i forebyggelse og behandling af KOL og har klare terapeutiske virkninger.

Denne artikel bruger associationsregler til at udvinde de almindeligt anvendte lægemiddelpar til behandling af KOL i New An Gu Ben Pei Yuan-sagen, som er kombinationen af ginseng (Ginseng Radix et Rhizoma, GRR) og astragalus (Astragli Radix, AR). Ginseng Huangqi indeholder mange ingredienser, og mekanismen for behandling af KOL er stadig uklar. Gennemførelse af netværksfarmakologisk forskning i kombinationen af ginseng og astragalus kan yderligere afklare de aktive ingredienser og mål for ginseng og astragalus og analysere deres virkningsmekanisme i behandlingen af KOL. Dette kan give et teoretisk grundlag for behandling af KOL med ginseng og astragalus og er også af positiv betydning for fortolkningen af teorien om Xin An Gu Ben Pei Yuan.

 

Hoste, hvæsende vejrtrækning, åndenød, forværring af bevægelse og frygt for vind er almindelige symptomer på lunge qi-mangelsyndrom, som først blev set i den patologiske proces med KOL. Den progressive udvikling af lunge qi-mangel påvirker milten og udvikler sig til lunge milt qi-mangel, ledsaget af symptomer som dårlig appetit, oppustethed eller oppustethed i den epigastriske region eller løs afføring; Efterhånden som tilstanden skrider frem, kan symptomer på nyre qi-mangel som overdreven vejrtrækning, lav vejrtrækning og utilstrækkelig Qi-indtagelse forekomme, hvilket indikerer en mangel på lunge-, milt- og nyre qi. Den stabile behandling af KOL fokuserer hovedsageligt på at tonificere lunger, milt og nyrer, samtidig med at man overvejer at fremme qi-cirkulationen, opløse slim og fremme blodcirkulationen. Effektiv forebyggelse og behandling i den stabile periode har en positiv indvirkning på at reducere hyppigheden af akutte anfald, forbedre patientoplevelsen, forsinke patologiske ændringer og sygdomsprogression.

Under vejledning af teorien om at styrke fundamentet og give næring til essensen genopretter Xin'ans medicinske eksperter funktionen af qi og blod i organerne ved at tonificere lungernes, miltens og nyrernes qi og eliminere patologiske produkter som slim, blodstase og væskeophobning, hvilket er meget foreneligt med behandlingen af stabil KOL. Ved at analysere medicineringsmønstrene i måldatabasen ved hjælp af Apriori-associeringsregler fandt man ud af, at kombinationen af ginseng og astragalus havde den højeste tillid til behandling af KOL. Wang Ji, en læge ved Xin'an Medical School, som fokuserer på at styrke fundamentet og pleje elementet, mener, at "ginseng og astragalus ikke kun giver næring til yang, men også til yin". I klinisk praksis er de dygtige til at bruge ginseng og astragalus til at styrke milten og maven, give næring til qi og blod og skabe balance mellem yin og yang. Chen Jiamo, en medicinsk ekspert fra Qimen i Ming-dynastiet, skrev i sin bog "Bencao Mengqi": "Ginseng kan lindre hvæsende vejrtrækning og hoste, fjerne blokering af blodkar og eliminere yin-ild ... Når lungerne er kolde og påvirket af ondskab, kan det forårsage åndenød og kortåndethed og er velegnet til brug i tilfælde af mangel og hvæsende vejrtrækning. Urtepræparatet af Wang Ang, en berømt læge i Shexian County, sagde: "Astragalus behandles for at styrke centralnervesystemet, styrke den vitale energi, opvarme den tredobbelte energizer, styrke milten og maven ... Hvis milten og maven er afslappede, vil lunge-qi være stærk og muskeloverfladen være fast, og centralnervesystemet vil styrke overfladen. De to stoffer er populære hos lægerne i Xin'an. De bruges sammen til at styrke centralnervesystemet, styrke milten, styrke lungerne og kultivere jorden, hvilket er i overensstemmelse med den grundlæggende patogenese af lunge- og miltmangelsyndrom i den stabile fase af KOL. Moderne klinisk forskning viser, at recepten med ginseng og astragalus som monarkmedicin har en god terapeutisk effekt på stabiliteten af KOL. Dou og andre forskere fandt, at det selvforberedte lunge- og nyretonificerende afkog (Dangshen, Shenghuangqi, Wuqi) Weizi osv.) kan reducere TCM-syndromets score hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom, lunge- og nyre-qi-mangel, øge PaO2 og reducere CO2-retention.

Ved at bruge cytoNCA-plugin'et i Cytoscape 3.7.2 blev 33 aktive ingredienser fra Panax ginseng og Astragalus membranaceus identificeret. Med henvisning til gradsrangeringen og i kombination med forskningslitteratur blev det konstateret, at komponenter som kaempferol, ginsenosid Rh2 og hederagenin spiller vigtige roller. Shannai-fenol er en gul forbindelse med lav molekylvægt og diphenylpropan-struktur, som dannes ved kondensation af 4-coumaroyl CoA og tre malonyl CoA. Det kan hæmme forekomsten af inflammatoriske reaktioner ved at undertrykke bindingsaktiviteten af NF - κ B og myeloid differentieringsfaktor 88 (MYD88). Ginsenosid Rh2 er en af de vigtigste bioaktive saponiner i ginseng. Strukturelt kan Rh2 opdeles i to typer: S-type og R-type. Blandt dem er 20 (S) - Rh2-monomeren den vigtigste konfiguration, der er isoleret fra kinesisk urtemedicin. Undersøgelser har vist, at ginsenosid Rh2 effektivt hæmmer mikroglial aktivering og produktionen af pro-inflammatoriske cytokiner ved at regulere TGF - β 1/Smad-vejen. Vedbend-saponin er en naturligt forekommende triterpenoidforbindelse med en hydroxymethylgruppe i C-4-positionen i A-ringen. Det er meget uopløseligt i vand og kan hæmme den nukleare translokation af NF - κ B og p-I κ B α og derved hæmme aktiveringen af NF - κ B, undertrykke endotoksininducerede cellulære NF - κ B-niveauer og udøve antiinflammatoriske virkninger på NF - κ B-nuklear translokation.

Gennem GO-funktionel analyse af krydsende mål blev det fundet, at ginseng astragalus kan regulere molekylære funktioner såsom transkriptionsfaktorbinding, receptorregulering, signalreceptoraktivering, ligandaktivitet osv. i den cytoplasmatiske kerne, ekstracellulær matrix og ydre mitokondriemembranregioner, der udøver antioxidantstress, forsinker inflammation og hæmmer biologiske processer såsom celleapoptose og epitelcelleproliferation. KEGG-vejberigelsesanalyse viste, at disse mål er involveret i PI3K Akt-signalvej, IL-17-signalvej, TNF-signalvej, HIF-1-signalvej, cytokinreceptorinteraktionssignalvej, Toll-lignende receptorsignalvej, Jak STAT-signalvej, MAPK-signalvej, T-cellereceptorsignalvej, Th17-celledifferentiering og Foxo-signalvej. Ved hjælp af ytoHubba-plugin'et i Cytoscape blev de ti bedste kernegener med gradværdier screenet. Baseret på litteratur og KEGG-berigelsesanalyse blev Toll like receptors (TLR'er) og Th17-celledifferentieringssignalveje udvalgt til dybdegående analyse. De kernegener, der var beriget i de to veje, blev identificeret som AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 og TNF - α. TLR'er er vigtige mønstergenkendelsesreceptorer i medfødt immunitet. Under indflydelse af faktorer som rygning, skadelige gasser og mikroorganismer danner TLR'er transmembransignaltransduktion og regulerer derefter transkription, translation og ekspression af inflammatoriske gener gennem den MYD88-afhængige NF - κ B-vej. De producerer og frigiver inflammatoriske faktorer som IL-6, IL-8, COX-2, PGE2 osv. Mens de beskadiger celler, fungerer de også som endogene ligander og binder til overfladereceptorer som neutrofiler og NK-celler, syntetiserer og frigiver et stort antal inflammatoriske mediatorer og rekrutterer inflammatoriske celler, hvilket fører til amplifikation og vedholdenhed af den pulmonale inflammatoriske responskaskade. TLR2, TLR4 og TLR9 er alle involveret i patogenesen af KOL, hvoraf TLR4 betragtes som de vigtigste TLR'er, der opretholder den inflammatoriske KOL-respons. T-hjælpercelle 17 (Th17) er en særlig undergruppe af hjælper-T-lymfocytter, der primært udskiller interleukin 17 (IL-17) og andre inflammatoriske cytokiner. Ved kroniske inflammatoriske sygdomme i luftvejene binder Th17 sig til receptorer på overfladen af fibroblaster, epitelceller og glatte muskelceller, hvilket udløser et immunrespons, der inducerer neutrofil proliferation og aggregering, hvilket fører til luftvejsepitelskader og medierer fibrose; Sammenlignet med Th17-celler har Treg-celler immunregulerende funktioner og udskiller antiinflammatoriske cytokiner for at forbedre immuntolerancen og hæmme inflammatoriske reaktioner. Th17/Treg-ubalance anses for at være en vigtig årsag til KOL. AKT er en stærkt konserveret serin/threonin-proteinkinase i evolutionen. Aktiveringen af AKT kan hæmme den transkriptionelle aktivitet af FOXO3a og fremkalde involvering af p53/p21-vejen i cigaretinduceret ældning af bronchiale epitelceller. IL-6, som er et af cytokinerne, kan fremme Th17 (helper T cell 17)-differentieringsvejen og fremkalde produktion af proinflammatoriske cytokiner som IL-17 (interleukin 17) og CXCL8 (kemokin 8), hvilket fremmer udviklingen af KOL. CXCL8 er en mediator for neutrofil inflammation. CXCL8 og andre kemokiner, der udskilles af lungemakrofager, koordinerer transporten af neutrofiler (PMN'er) til lungerne under ydre stimuli (cigaretrøg, luftforurening). Udskillelsen af proteaser, der produceres af ophobningen af neutrofiler og andre inflammatoriske celler, kan føre til vedvarende og omfattende vævsskade samt stimulere luftvejsepitelet til at trække sig sammen og øge dets permeabilitet for inflammatoriske celler, hvilket er en del af patogenesen ved KOL. TNF - α er en vigtig inflammatorisk mediator, der synergistisk kan aktivere NF - κ B-systemet i inflammatoriske celler med cigaretrøg, LPS osv. Det stimulerer frigivelsen af cytokiner som IL-8, øger antallet af neutrofiler og inducerer frigivelsen af matrixmetalloproteinaser (MMP-9, MMP-12 osv.), hvilket beskadiger den pulmonale alveolære væg og forværrer udviklingen af KOL. MAPK1 (mitogenaktiveret proteinkinase 1) er en intracellulær serin/threonin-proteinkinase, der er stærkt konserveret i løbet af evolutionen og befinder sig i cytoplasmaet, før den aktiveres i kernen. Det kan ændre genekspression ved at fosforylere transkriptionsfaktorer, fremme produktionen af inflammatoriske faktorer som TNF - α, IL-1, IL-6, fremkalde en række inflammatoriske og immunresponser og dermed spille en rolle i patogenesen af KOL. AKT1, IL6, CXCL8, TNF - α og MAPK1 er vigtige mål, der er beriget i Toll like receptor-signalvejen og Th17-celledifferentieringssignalvejen. Der er også interaktive regulatoriske effekter mellem disse gener, som kan påvirke udbruddet og udviklingen af KOL gennem inflammatorisk immunitet.

For yderligere at verificere pålideligheden af netværksfarmakologiske resultater blev molekylær docking-teknologi brugt til at udføre molekylær docking mellem kernekomponenter og nøglemål. Resultaterne viste, at bindingsenergierne for kernekomponenterne kaempferol, ginsenosid Rh2 og hederagenin med AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 og TNF - α alle var mindre end -21,4 kJ/mol. Blandt dem var bindingsenergien for AKT1 med ginsenosid Rh2 og hederagenin -44,8 kJ/mol, hvilket indikerer en stærk bindingsaktivitet mellem dem. Ovenstående resultater indikerer, at AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 og TNF - α kan være vigtige mål for virkningen af ginseng astragalus.

Sammenfattende er det gennem datamining blevet bekræftet, at læger fra Xin'an Medical's Gu Ben Pei Yuan Pai gør god brug af ginseng astragalus-medicin i behandlingen af KOL. Et "compound target"-netværk blev konstrueret ved hjælp af netværksfarmakologiske metoder til at analysere samspillet mellem ginseng astragalus-komponenter, mål og signalveje som helhed. Det spekuleres i, at ginseng astragalus virker synergistisk på flere mål som AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 og TNF - α gennem potentielle farmakologiske komponenter som kaempferol, ginsenosid Rh2 og hederagenin og udøver antiinflammatoriske og immunregulerende virkninger på KOL gennem Toll-lignende receptor-signalveje og Th17-celledifferentieringssignalveje. Mekanismen for ginseng- og astragalus-lægemidler til behandling af KOL gennem flere komponenter, mål og veje er foreløbig blevet afsløret. Efterfølgende eksperimentelle undersøgelser kan udføres på ginseng-astragalus-lægemiddelparret for at screene lægemidlets hovedkomponenter for deres virkninger på cigaretrøginducerede luftvejsepitelcellemodeller, opdage udtrykket af centrale målproteiner og udforske de vigtigste virkningsmekanismer i dybden, hvilket giver nye retninger og grundlag for udvikling af KOL-behandlingsmedicin.