Syndromtyper i traditionel kinesisk medicin, medicineringsmønstre og relateret farmakologisk analyse af kronisk hjertesvigt baseret på datamining og netværksfarmakologi
Kronisk hjertesvigt (CHF), som er den sidste fase af forskellige hjerte-kar-sygdomme, har haft alvorlige konsekvenser på verdensplan. En undersøgelse har vist, at der er over 64,3 millioner hjertesvigtpatienter på verdensplan, og at deres gennemsnitsalder er faldende. Det anslås, at over 8 millioner mennesker i USA i 2030 vil lide af hjertesvigt, og at hver patient vil bruge næsten $30000 om året. I Kina er der i øjeblikket over 8,9 millioner patienter med hjertesvigt, og antallet af patienter stiger stadig. På nuværende tidspunkt omfatter de konventionelle lægemidler til behandling af hjertesvigt betablokkere, angiotensin-konverterende enzymhæmmere, aldosteronantagonister osv., som har ulemperne ved store bivirkninger og høj tilbagefaldsrate på lang sigt. Traditionel kinesisk medicin har en lang historie med behandling af kronisk hjertesvigt og har visse fordele ved at forbedre myokardiefibrose, antioxidant- og antiinflammatoriske reaktioner, regulere mitokondriel energimetabolisme, hæmme celleapoptose osv. Det er også kendetegnet ved sikkerhed, pålidelighed, få bivirkninger, enkelhed og overkommelige priser. Dens effektivitet i forebyggelse og behandling af hjertesvigt værdsættes i stigende grad. Kernetidsskrifter er en vigtig del af Kinas akademiske evalueringssystem og anerkendes som tidsskrifter med høje akademiske standarder, hvilket gør dem mere informative. Baseret på datamining og netværksfarmakologiteknikker opsummerer og analyserer denne artikel derfor de traditionelle kinesiske medicinbehandlingsformler for kronisk hjertesvigt, der er offentliggjort i centrale tidsskrifter i de sidste 20 år, og udforsker i dybden TCM-syndromtyper, medicinregler og karakteristika ved CHF samt virkningsmekanismen for højfrekvente lægemiddelgrupper i behandlingen af CHF for at give reference til yderligere klinisk og videnskabelig forskning.

 

Der er ingen specifik registrering af kronisk hjertesvigt i gamle kinesiske medicinbøger. På grund af de vigtigste symptomer som hjertebanken, hvæsende vejrtrækning og ødemer i lemmerne kan det klassificeres under kategorierne "hjertebanken", "hvæsende vejrtrækning", "ødemer" og andre sygdomme i traditionel kinesisk medicin. Beskrivelsen af det i traditionel kinesisk medicin kan spores tilbage til den gule kejsers indre kanon. I Ling Shu står der f.eks: "De, der har udspilet hjerte, er plaget af kort qi og ligger uroligt ned." På samme måde står der i Su Wen: "Dem med hjerteobstruktion har blokerede meridianer, mens dem med rastløshed har svulmende hjerter og åndenød. Gennem historien har medicinske eksperter diskuteret det grundigt og samlet værdifuld erfaring med behandling af kronisk hjertesvigt med traditionel kinesisk medicin. I dag er moderne læger stort set nået til enighed om behandlingen, såsom at tonificere qi og opvarme yang, fremme blodcirkulationen og diurese og behandle de samme symptomer og grundlæggende årsager. Selv om vestlig medicin har visse terapeutiske virkninger på hjertesvigt, er der på nuværende tidspunkt mange bivirkninger, mens traditionel kinesisk medicin er sikker og effektiv til behandling af hjertesvigt med visse fordele i forhold til at forbedre symptomerne og øge livskvaliteten. Behandling med traditionel kinesisk medicin er blevet et af de vigtigste midler til behandling af hjertesvigt.

Ved hjælp af datamining fandt man ud af, at de vigtigste TCM-syndromer ved hjertesvigt er Yang-mangel og vandoversvømmelsessyndrom samt Qi-mangel og blodstasesyndrom. De hyppigst anvendte TCM-klassifikationer er tonificerende mangelmedicin, fremme af blodcirkulationen og fjernelse af blodstase samt diurese- og fugtighedsdæmpende medicin, som er i overensstemmelse med karakteristika for de vigtigste TCM-syndromer ved hjertesvigt. De medicinske egenskaber er hovedsageligt varme, rolige og lidt kolde, og de medicinske smage er for det meste søde, krydrede og bitre og påvirker hovedsageligt lungerne, milten og hjertemeridianerne. Blandt dem har Huangqi, Danshen, Fuling, Lakrids, Fuzi og Tengzi den højeste brugsfrekvens. Huangqi har en varm medicinsk egenskab og en sød smag. Den kan genopbygge qi, absorbere blod, fremme diurese og reducere hævelse. Moderne farmakologisk forskning har vist, at det kan reducere hjertebelastningen og forbedre blodets absorptionsevne. Danshen er god til at regulere hjerte- og levermeridianerne, fremme blodcirkulationen, fjerne blodstasis og generere ny energi. Forskning har vist, at det kan forbedre koronarcirkulationen og modstå myokardieiskæmi. Fuling Ganping har den virkning, at den styrker milten, fremmer diurese, beroliger hjertet og beroliger sindet. Farmakologiske undersøgelser har vist, at det kan fremme diurese og forbedre myokardiets kontraktilitet. Lakrids kan give næring til hjertets qi, styrke qi og genoprette pulsen og har antiarytmiske virkninger. Fuzi, som er en varmende urt, kan give næring til ilden og fremme yang og har en betydelig effekt på styrkelsen af hjertet. Tingpuzi kan reducere hævelse og fremme diurese. Ifølge "Chinese Materia Medica" er den god til "hvæsende vejrtrækning og hævelse ved hjertesvigt", hvilket kan øge hjertets output, reducere hjertebelastningen og fremme diurese. Traditionel kinesisk medicin mener, at patogenesen af CHF er baseret på manglen på roden og overskuddet af overskuddet, hvilket hovedsageligt er forårsaget af de patogene faktorer i blodstasis og vandfugtighed. Derfor bruges det ofte til at supplere mangel, fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis og fremme diurese og fugt for at nå målet om at supplere mangel, løse blodstasis og fremme diurese. Det er placeret i hjertet og er tæt forbundet med lungerne og milten. Hjertet er et ildorgan, som er afhængig af ildens natur for at fremme blodcirkulationen. Hjertet og lungerne eksisterer side om side i den øverste brænder, og hjertet styrer blodcirkulationen, mens lungerne påvirker hinandens vejrtrækning. Når der opstår hjertesvigt, er ild-qi'en svag og kan ikke fremme cirkulationen. Hvis hjertemeridianen er blokeret, vil lungerne miste konvergensen, og hvis lungernes cirkulation er unormal, vil de ikke kunne hjælpe hjertet med at få blodet til at flyde normalt. Hjertet og milten er begge involveret i blodets transformation. Essensen af vand og korn i milten løber gennem hjertemeridianen og bliver rød for at producere blod. Hjertet kontrollerer blodet, mens milten kontrollerer blodet. Ild er jordens moder. Når der opstår hjertesvigt, er moderen svag, og barnet er svagt, og ilden varmer ikke jorden. Miltens jordtransport og transformation går tabt, hvilket gør det vanskeligt for qi og blod at blive genereret. Blodet følger ikke meridianerne, og slim og væske koncentreres, hvilket yderligere forværrer hjertesvigt. Lungerne kontrollerer kroppens qi, og milten er kilden til qi og blod. Tilskud til lunger og milt fremmer den biokemiske aktivitet og genopretter qi og blod. Ved at bruge varme og skarpe stoffer til at fremme cirkulationen i lungerne, søde og rolige stoffer til at fremme cirkulationen i milten og bitre og lidt kolde lægemidler til at fremme hjertemeridianen, styrker man hjertet og qi'en, fremmer cirkulationen af ild og qi og letter blodcirkulationen. Når Ming-dynastiet vender tilbage til sin oprindelige position, elimineres blodstasis og fugt, og hjertesvigt stoppes.

Klyngeanalyse kan gruppere højfrekvente traditionelle kinesiske lægemidler til behandling af hjertesvigt i fire kategorier. Klasse I omfatter Ophiopogon japonicus, Schisandra chinensis, Salvia miltiorrhiza og Panax ginseng. Dette er en modificeret formel af Shengmai San og Salvia miltiorrhiza. I den tidlige fase af kronisk hjertesvigt er de vigtigste symptomer mangel på hjerte- og lunge-qi. Hvis qi-manglen fortsætter i lang tid, blodstasis fortsætter, og hjertet ikke producerer nok blod, kan det føre til mangel på både qi og yin. Recepten bruger Shengmai San til at give næring til qi og yin, og modificeret Danshen kan forbedre evnen til at fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis. Moderne forskning har vist, at Shengmai San kan have virkninger mod hjertesvigt ved at være antiinflammatorisk, forbedre mitokondriefunktionen og øge den ventrikulære remodellering. Klasse II omfatter saflor, ferskenkerne, Chuanxiong, kvan og rød pæon, som er modificerede formler for Taohong Siwu Tang. I formlen fremmer Taohong blodcirkulationen og fjerner blodstasis og kombineres med Siwu for at supplere blod og blod. Forskning har vist, at Taohong Siwu Tang kan reducere ekspressionen af matrixmetalloproteinase-2 (MMP-2) i myokardiet hos rotter med hjertesvigt, hæmme ombygning af myokardiet, forbedre hjertefunktionen og lindre hjertesvigt. Klasse III omfatter Codonopsis pilosula, Panax notoginseng, Leonurus heterophyllus, Zelan, Scutellaria baicalensis, Scutellaria baicalensis, Atractylodes macrocephala, Alisma vulgaris, Astragalus membranaceus og Poria cocos, som har til formål at nære qi, aktivere blodcirkulationen, fremme lungefunktionen og fremme diurese. De fokuserer primært på at fremme diurese og er velegnede til hjertesvigt med ødemer som hovedsymptom. Klasse V omfatter Poria cocos, Atractylodes macrocephala, Paeonia lactiflora, ingefær, Aconitum, lakrids, Cinnamomum cassia og tørret ingefær. Dette er en modificeret formel af Zhenwu Tang og Cinnamomum cassia Licorice Tang. Hvis kronisk hjertesvigt varer ved, og både hjerte- og nyre-yang-qi er mangelfuld, og vand og fugt flyder over, kan kombinationen af Zhenwu Tang og Guizhi Gancao Tang bruges til at varme hjerte-yang op og sænke nyre-yang, så man opnår effekten af at varme yang op og fremme vandcirkulationen. Undersøgelser har vist, at kombinationen af de to kan forbedre hjertefunktionen betydeligt, lindre kliniske symptomer og fremme ventrikulær remodellering.

Analyse af associationsregler resulterede i 11 lægemiddelgrupper: Huangqi Danshen, Huangqi Tingpuzi, Fuling Baizhu, Huangqi Chuanxiong, Huangqi Ophiopogon, Huangqi Fuling Danshen, Huangqi Tingpuzi Danshen, Huangqi Licorice Danshen, Fuling Baizhu Huangqi, Huangqi Tingpuzi Fuling, Huangqi Guizhi Fuling. Blandt dem har kombinationen af Huangqi og Danshen den højeste grad af støtte. Huangqi er en qi-tonificerende medicin, der er god til at nære qi og styrke qi, mens Danshen er en blodaktiverende medicin med en lang funktion til at fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis. Når de to lægemidler bruges sammen, strømmer qi gennem blodet, blodstasis elimineres, og der dannes nyt liv, hvilket er til stor gavn for hjertemusklen. Moderne forskning har vist, at Huangqi Danshen kan forbedre myokardiets kontraktilitet og vende myokardiehypertrofi. Kombinationen af Huangqi og Tengzi kan både styrke hjertet og gå ind i lungemeridianen. Huangqi gavner lunge-qi og hjælper Tengzi med at forbedre funktionen ved at fremme diurese og reducere hævelse. Farmakologiske undersøgelser har vist, at Astragalus membranaceus kan regulere mitokondriedynamikken i myokardievæv hos rotter med hjertesvigt og derved have en virkning mod hjertesvigt. Kombinationen af Poria cocos og Atractylodes macrocephala er nødvendig. Poria cocos fremmer diurese og fugt, mens Atractylodes macrocephala styrker milten og tørrer fugt. Kombinationen af de to lægemidler fremmer tørhed og fugt, og kombinationen af held og lykke kan behandle forskellige syndromer forårsaget af miltmangel og intern stagnation af vandindtag. Undersøgelser har vist, at metoden til at styrke milten og fremme diurese er en vigtig behandling af hjerte-kar-sygdomme, og brugen af metoden "samtidig behandling af hjerte og milt" til at regulere hjertesvigt har også gode effekter. Huangqi kombineret med Chuanxiong, Huangqi fremmer produktionen af qi og blod. Chuanxiong er en blodmedicin i qi, som kan opretholde blodkoncentrationen af hovedkomponenten i Chuanxiong, ligustilid, hos rotter med myokardieiskæmi og forlænge myokardiebeskyttelsen. Huangqi kombineret med Ophiopogon japonicus kan give næring til qi og blod. Ophiopogon japonicus kan ikke kun genopbygge qi, men også give næring til yin. Huangqi kan hjælpe Ophiopogon japonicus med at spille en rolle i genopfyldningen af qi. Baseret på kombinationen af de ovennævnte lægemiddelgrupper lægger den hovedsageligt vægt på kombinationen af funktioner som toning af qi, styrkelse af milten, fremme af blodcirkulationen og fremme af diurese.

Der blev foretaget en netværksfarmakologisk analyse af Huangqi Danshen, som har den højeste brugsfrekvens. Resultaterne viste, at quercetin, 6-O-syringin-8-O-acetylshanzhizhi-glykosidmethylester, luteolin, kaempferol og salvianolsyre B samtidig kan virke på flere mål for hjertesvigt med høj korrelation, hvilket indikerer, at de kan være de vigtigste effektive stoffer i Huangqi Danshen til behandling af hjertesvigt. Forskning har vist, at quercetin har antihypertensive, antiinflammatoriske og antioxidante virkninger. Det kan lindre graden af myokardiefibrose hos spontant hypertensive rotter og forbedre den ventrikulære remodellering. Osmanthus-ekstrakt kan forbedre hjertedysfunktion hos rotter med hjertesvigt ved at regulere udtrykket af SERCA2a. Kaempferol kan lindre Ang II-induceret hjertefibrose og -dysfunktion hos mus ved at hæmme inflammatorisk respons og oxidativ stress. Danshensu B kan hæmme Ang II-induceret proliferation og kollagensyntese af hjertefibroblaster samt undertrykke ekspressionen af TGF - β/Smad-vejen. Gennem konstruktion af proteininteraktionsnetværk og yderligere screening af kernemål blev det konstateret, at IL1B, ALB, AKT1, TNF, CASP3, IL6, EGFR, SRC, TP53 og VEGFA var kernen i netværket og var signifikant beriget i mange veje, hvoraf IL1B var beriget i lipid- og arteriosklerose, ErbB-signalveje; ALB er beriget i serumsynapser og thyroideahormonsynteseveje; AKT1 er beriget i lipid og aterosklerose, relaxin-signalvej, FoxO-signalvej, HIF-1-signalvej, VEGF-signalvej, ErbB-signalvej; TNF er beriget i lipid og aterosklerose, FoxO-signalvej, ErbB-signalvej; CASP3 er beriget i lipid- og aterosklerose-signalveje; IL6 er beriget i lipider og aterosklerose, FoxO-signalvej, HIF-1-signalvej; EGFR er beriget i lipid- og aterosklerose, relaxin-signalvej, FoxO-signalvej, HIF-1-signalvej, VEGF-signalvej, ErbB-signalvej; SRC er beriget i lipid og aterosklerose, relaxin-signalvej, VEGF-signalvej, ErbB-signalvej; TP53 er beriget i lipid og aterosklerose, VEGF-signalvej, ErbB-signalvej; VEGFA er beriget i lipid og aterosklerose, relaxin-signalvej, HIF-1-signalvej og VEGF-signalvej. Derfor spekuleres det i, at de er de centrale mål, der reguleres af Huangqi Danshen i behandlingen af CHF. De vigtigste berigelsesveje inkluderer hovedsageligt VEGF-signalvej, lipid- og aterosklerosesignalvej, relaxinsignalvej, HIF-1-signalvej, ErbB-signalvej, FoxO-signalvej osv. VEGF-signalvejen kan opretholde aktiviteten af endotelceller, fremme generering af hjertelymfekar og spille en beskyttende rolle i udviklingen af hjertehypertrofi og hjertesvigt. Lipidaflejring er en af de vigtigste patologiske egenskaber ved aterosklerose, og koronar aterosklerose er tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af hjertesvigt. Relaxin, som er et multiaktivt hormon, kan regulere inflammation, fibrose og arytmi og har vist sig at have kardiobeskyttende effekter i dyremodeller for iskæmisk hjertesvigt. HIF-1-signalvejen er en vigtig vej til regulering af hypoxi, som har funktioner som fremme af angiogenese, antihypoxi og forbedring af stofskiftet og er gavnlig for at lindre den iskæmiske og hypoxiske tilstand i hjertesvigtets myokardium. ErbB-signalvejen kan deltage i udviklingen af det embryonale hjerte og opretholde hjertets normale struktur og funktion i voksenalderen. FoxO-signalvejen er en vigtig antioxidant-signalvej i kroppen, og regulering af den kan forbedre oxidativt stress hos rotter med hjertesvigt.

Sammenfattende fandt denne undersøgelse gennem datamining og netværksfarmakologi, at den traditionelle kinesiske medicin (TCM) syndromtyper af kliniske forskningssager relateret til kronisk hjertesvigt i de sidste 20 år hovedsageligt er Yang-mangel, vandoversvømmelsessyndrom og Qi-mangel og blodstasesyndrom. TCM-behandling inkluderer hovedsageligt tonificerende mangelmedicin, fremme af blodcirkulation og fjernelse af blodstasemedicin og fremme af diurese og fugt. De bruges ofte i kombination med lægemidler med varme, rolige og lidt kolde egenskaber, søde, krydrede og bitre smage og er velegnede til lungerne, milten og hjertemeridianerne. Blandt dem kan højfrekvent medicin gruppe astragalus salvia miltiorrhiza spille en anti-hjertesvigt mekanisme gennem VEGF signalvej, lipid og aterosklerose signalvej, relaxin signalvej, HIF-1 signalvej, ErbB signalvej, FoxO signalvej osv., som giver en reference til yderligere klinisk medicinering og mekanismeforskning af traditionel kinesisk medicin til behandling af CHF.