Undersøgelse af carambolerodens mekanisme til forebyggelse og behandling af diabetesnefropati baseret på netværksfarmakologi
Diabetesnefropati (DKD) er en af de største komplikationer ved diabetes og den primære årsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD) i udviklede lande og regioner. På nuværende tidspunkt er der mangel på specifikke terapeutiske lægemidler til DKD. I klinisk praksis forsinkes udviklingen af diabetisk nyresygdom (DKD) hovedsageligt ved at kontrollere blodsukker, blodtryk, blodlipider, urinsyre samt ved at bruge renin-angiotensinsystemhæmmere og lægemidler til at forbedre nyrernes mikrocirkulation.

Kinesisk urtemedicin har vist gode effekter i forebyggelse og behandling af komplekse sygdomme på grund af fordelene ved flere komponenter, veje og mål. Vi undersøgte flere traditionelle kinesiske urter og deres aktive ingredienser mod DKD i den tidlige fase og fandt ud af, at roden af Averrhoa carambola L. (RAC), en plante i Oxalis-familien, viste gode fordele ved forebyggelse og behandling af DKD, men virkningsmekanismen er uklar. Netværksfarmakologi er en forskningsmetode baseret på holisme og systematik, som kombinerer lægemiddelmål med biologiske informationsnetværk, svarende til de holistiske og dialektiske synspunkter, der foreslås af traditionel kinesisk medicin. Baseret på dette vil vi bruge netværksfarmakologiske metoder til at konstruere fælles mål mellem hovedkomponenterne i Populus euphratica rod og DKD og udforske den potentielle virkningsmekanisme for Populus euphratica rod i forebyggelse og behandling af DKD.

DKD har en høj prævalens og en høj risiko for kardiovaskulære og cerebrovaskulære komplikationer, hvilket er en vigtig risikofaktor for død hos diabetespatienter. Men på grund af den komplekse mekanisme bag DKD har der ikke været noget gennembrud i behandlingen af DKD på nuværende tidspunkt. Vores forskningsgruppe har gennemført omfattende undersøgelser af behandlingen af DKD med valnødderod i den tidlige fase. Det viste sig, at forbedringen af komplikationer relateret til diabetes og nyreskade med carambolarod og dens hovedkomponenter kan være relateret til reguleringen af glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser, insulinresistens og oxidativ stress. Yderligere undersøgelser afslørede, at virkningsmekanismen kan være relateret til flere signalveje såsom TLR4/NF - κ B og TGF β/Smad2/3. Den specifikke virkningsmekanisme skal dog stadig afklares yderligere.

Traditionel kinesisk medicin er kendetegnet ved komplekse ingredienser og brede farmakologiske virkninger. Forebyggelse og behandling af DKD med valnødderod afhænger af, hvilke aktive ingredienser og deres tilsvarende mål, som er i fokus for vores opmærksomhed. Vores forskningsgruppe udførte ekstraktion, separation, rensning og analyse af de effektive komponenter i valnødderødder i den tidlige fase og opnåede i alt 24 aktive forbindelser. Blandt disse forbindelser fandt vi, at forbindelse 2 (valnødderod-cyklohexandion) spiller en vigtig rolle i forebyggelsen og behandlingen af DKD og er en potentiel vigtig aktiv ingrediens. Der er dog behov for yderligere forskning for at afgøre, om andre komponenter spiller en vigtig rolle i forebyggelse og behandling af DKD. Gennem netværksfarmakologisk screening fandt vi ud af, at ud over cyclohexandion fra stjernefrugtrødder er komponenter som bitter melonglykosid C, kirsebærekstrakt og carotenoider også forbundet med flere vigtige mål for DKD. Det minder os om, at disse komponenter også spiller en vigtig rolle i forebyggelsen og behandlingen af DKD, og der er behov for yderligere verificering i fremtiden.

Med hensyn til screening af nøglemål identificerede vi 10 nøglemål, herunder matrix metalloproteinase 9 (MMP9), matrix metalloproteinase 2 (MMP2), epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), fibroblastvækstfaktor 2 (FGF2), signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), mitogen activated protein kinase 1 (MAPK1), vascular endothelial growth factor A (VEGFA), caspase 3 (CASP3), onkogenet Hras (HRAS) og glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase (GAPDH). Blandt disse 10 nøglemål er MMP2 og MMP9 vigtige medlemmer af matrixmetalloproteinaser, hvor deres vigtigste substrater er type IV-kollagen i den ekstracellulære matrix (ECM). Deres funktioner er tæt forbundet med den dynamiske balance mellem nedbrydning og remodellering af ECM. DKD-patienter udviser tidlige kliniske manifestationer af ECM-akkumulering i den glomerulære kældermembran og mesangialområdet. MMP9, MMP2 og deres vævsinhiberende faktorer (TIMP'er) spiller en afgørende rolle i nedbrydningen af ECM. Derudover binder MMP9 sig til CD44 for at frigive lagret TGF - β 1, og MMP9 kan også deltage i angiogenese ved at frigive vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF).

KEGG-berigelsesanalyse viste, at nøglemål hovedsageligt var beriget i proteoglycan og tumor, blærekræft, tumorrelateret mikroRNA, EGFR-tyrosinkinaseinhibitorresistens, kræftvej, AGE-RAGE-signalvej i diabeteskomplikationer, relaxin (tilhører insulinfamilien) signalvej, Kaposis sarkomassocieret herpesvirusinfektion, endokrin resistens, hypoxiinducerbar faktorrelateret signalvej. Blandt disse signalveje er AGE-RAGE-signalvej, relaxin-signalvej, endokrin resistens og hypoxi-inducerbare faktorer tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af diabetes.

Advanced glycation end products (AGEs) - receptor for advanced glycation end products (RAGEs) signalvej er et vigtigt led i forekomsten og udviklingen af diabetes nefropati. Under forekomsten og udviklingen af DKD aktiverer AGE-RAGE hovedsageligt NF - κ B, hvilket forårsager ekspression og frigivelse af et stort antal adhæsionsmolekyler, vækstfaktorer, pro-inflammatoriske cytokiner osv. Vores tidligere forskning viste også, at DMDD, et ekstrakt af carambolarod, kan forebygge og behandle komplikationer i forbindelse med diabetes ved at hæmme aktiveringen af NF-κ B og derved afhjælpe en række inflammatoriske skader. AGE-RAGE kan også stimulere udtrykket af VEGF og dermed øge den vaskulære permeabilitet og føre til proteinuri. Derudover kan AGE-RAGE stimulere produktionen af TGF β 1 og fremkalde en stigning i udtrykket af det monocytkemoattraktive protein MCP-1, hvilket fører til forekomsten og udviklingen af DKD. Vi verificerede denne signalvej gennem dyreforsøg. Proteinudtrykket af TGF β 1 og NF - κ B var signifikant opreguleret i diabetesmodelgruppen. Efter behandling med carambola-rod-ekstrakt blev deres ekspressionsniveauer begge nedreguleret og viste en dosisafhængig tendens, hvilket tyder på, at AGE-RAGE-signalvejen spiller en vigtig rolle i forebyggelse og behandling af DKD med carambola-rod-ekstrakt.

Sammenfattende brugte denne undersøgelse netværksfarmakologiske metoder til at screene de vigtigste aktive ingredienser, der udøver farmakologiske virkninger i valnødderødder, herunder cyclohexandion, bitter melonglykosid C, kirsebærblomstekstrakt og carotenoider. Disse aktive ingredienser deltager hovedsageligt i AGE-RAGE-signalvejen, Relaxin-signalvejen, insulinresistens-signalvejen og hypoxia inducible factor-signalvejen for at forebygge og behandle DKD gennem vigtige mål som MMP9, MMP2, EGFR, FGF2, STAT3, MAPK1, VEGFA og CASP3. Gennem denne undersøgelse blev de vigtigste farmakologiske komponenter, mål og relaterede veje for Populus euphratica rod i forebyggelse og behandling af DKD foreløbigt belyst. Disse undersøgelser validerer ikke kun gensidigt vores forskningsgruppes tidligere forskning, men giver også ideer og anvisninger til mere efterfølgende forskning.