Udforskning af mekanismen bag Huanglian Jiedu Tang til behandling af vaskulær demens baseret på netværksfarmakologi og eksperimentel verifikation
Vaskulær demens (VD) er et kognitivt dysfunktionssyndrom forårsaget af flere cerebrovaskulære faktorer og er den næststørste type demens efter Alzheimers sygdom. Undersøgelsen viser, at forekomsten af VD blandt mennesker over 65 år i verden er så høj som 5%~10%. Med forværringen af befolkningens aldring forventes VD-patienter at blive tredoblet i 2050, hvilket udgør en alvorlig trussel mod midaldrende og ældre menneskers sundhed. På nuværende tidspunkt findes der ikke noget specifikt lægemiddel mod kønssygdomme i vestlig medicin, og langvarig brug af vestlig medicin kan forårsage alvorlige bivirkninger. Traditionelle kinesiske medicinformler har imidlertid fordelene ved multi-target og multi-mekanisme effekter, som kan gribe ind i den komplekse patogenese af VD gennem multi-target, multi pathway og multi-system interventioner, med minimale toksiske bivirkninger og betydelige terapeutiske effekter.

Det moderne samfund mener, at "giftig skade på hjernens meridian" er en vigtig kernepatogenese af VD, med udrensning af ild og afgiftning som de vigtigste behandlingsmetoder. Huanglian Jiedu Tang stammer fra Ge Hongs "Emergency Formula for Elbow Reserve", og navnet dukkede først op i "Secret Essentials of Outer Platform". Den består af Huanglian, Huangbai, Huangqin og Gardenia og er en repræsentativ formel til udrensning af ild og afgiftning. Kognitiv svækkelse efter slagtilfælde er en vigtig gren af vaskulær demens. Kliniske undersøgelser har vist, at Huanglian Jiedu Tang har en positiv effekt på niveauerne af C-reaktivt protein, neurospecifik enolase, D-dimer og traditionelle kinesiske medicinsyndromer hos patienter med kognitiv svækkelse efter slagtilfælde og kan forbedre deres kognitive funktion; Huanglian Jiedu Tang har en rensende effekt på sin samlede toksicitet, ikke begrænset til varmetoksicitet alene. Eksperimentelle resultater har vist, at Lianjiedu Tang kan forbedre indlærings- og hukommelsesevnen hos mus med scopolamininducerede hukommelsesforstyrrelser. Mekanismen kan være relateret til forbedring af acetylcholinesterase (AchE) aktivitet og hæmning af acetylcholinesterase (ChAT) aktivitet. Traditionelle kinesiske medicinformler har karakter af integritet og mangfoldighed, og traditionelle farmakologiske metoder er vanskelige at evaluere deres komplekse virkningsmekanismer. Forskningskonceptet netværksfarmakologi lægger vægt på at starte fra det systemiske niveau og det overordnede perspektiv af biologiske netværk, som systematisk kan analysere interaktionsforholdet mellem "traditionelle kinesiske medicinkomponenter, mål, veje og sygdomsmål". Det kan demonstrere interaktionsforholdet mellem flere komponenter, mål og veje i traditionelle kinesiske medicinformler, hvilket falder sammen med den overordnede idé om traditionel kinesisk medicins syndromdifferentiering og -behandling.

De effektive ingredienser i Huanglian Jiedu Tang er komplekse og har flere mål, men de effektive ingredienser og mekanismen i Huanglian Jiedu Tang til behandling af VD er stadig uklare. Derfor anvendte denne undersøgelse netværksfarmakologiske metoder og in vitro-farmakologisk validering til at undersøge og udforske den potentielle mekanisme for Huanglian Jiedu Tang til behandling af VD og undersøgte det videnskabelige spørgsmål om, hvordan Huanglian Jiedu Tang forbedrer VD, hvilket giver et grundlag for dets kliniske anvendelse.

Diskussion og konklusion: Det effektive ingrediensmålnetværk viser, at Huanglian Jiedu Tang har egenskaberne ved multikomponent- og multimålbehandling af kønssygdomme. Resultaterne viser, at berberin, quercetin, ferulinsyre og geniposid er de vigtigste aktive ingredienser. Forskning har vist, at berberin kan forbedre indlæring og hukommelse hos rotter med kønssygdomme ved at hæmme ekspressionen af inflammatoriske kemokiner, monocyt kemoattractant protein-1 (MCP-1) og P38MAPK-vejproteiner i hippocampus. Forskning har vist, at quercetin kan afhjælpe indlærings- og hukommelsessvigt hos VD-rotter, hvilket kan være relateret til at reducere indholdet af nitrogenoxid (NO) i hjernevæv, hæmme aktiviteten af nitrogenoxidsyntase (NOS), fremme hjernens energimetabolisme, regulere balancen mellem endothelin-1 (endothelin-1) og calcitonin-genrelateret peptid (CGRP) og forbedre hæmoræologien. Forskning har vist, at ferulinsyre kan forbedre det kolinerge systems funktion, antioxidantaktivitet og regulere excitatoriske aminosyrer hos VD-rotter og derved udøve neurobeskyttende effekter. Forskning har vist, at geniposid kan lindre apoptose og nekrose af kortikale og hippocampale neuroner hos VD-rotter.
Ved at krydse de aktive ingredienser i Huanglian Jiedu Tang med VD-mål blev der opnået 105 målgener, der virker sammen med lægemiddelsygdomme. De tre vigtigste mål for Huanglian Jiedu Tang er MAPK8, MAPK9 og MAPK10. MAPK8, MAPK9 og MAPK10 er også kendt som henholdsvis JNK1, JNK2 og JNK3. De er vigtige medlemmer af den mitogenaktiverede proteinkinase MAPK-signalvej, der spiller en afgørende rolle i celleproliferation, differentiering, overlevelse og apoptose og er tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af Alzheimers sygdom.
Blandt de KEGG-signalveje, der blev screenet i denne undersøgelse, har MAPK-signalvejen den højeste korrelation med de effektive mål for Huanglian Jiedu Tang, efterfulgt af FoxO-signalvejen. Forskning har vist, at JNK-signalvejen, som en vigtig komponent i den klassiske MAPK-signalvej, spiller en afgørende rolle i cellulær autofagi, apoptose, inflammatorisk respons og forekomst og udvikling af vaskulær demens. FoxO1 er den vigtigste repræsentant for transkriptionsfaktorfamilien Forkhead Box O (FoxO), som hovedsageligt regulerer celleproliferation, differentiering, autofagi, apoptose, oxidativ stress, DNA-skader/-reparation og andre relaterede mekanismer. Forskning har vist, at aktiveret JNK kan regulere udtrykket af FoxO1. JNK fremmer nuklear translokation og reducerer transkriptionsaktiviteten ved at øge bindingen af FoxO1 til partnerproteinet 14-3-3. I denne undersøgelse, kombineret med patogenesen af VD, blev autofagi, inflammatorisk respons, oxidativ stressrespons, celleapoptose og JNK / FoxO1-vej screenet som mulige mekanismer for Huanglian Jiedu Tangs intervention på VD in vitro-celleeksperimenter. Resultaterne af denne undersøgelse indikerer, at Huanglian Jiedu Tang signifikant kan hæmme de inflammatoriske og oxidative stressresponser induceret af glutamat i PC12-celler, hvilket kan være relateret til dets hæmning af JNK / FoxO1-vejen, i overensstemmelse med litteraturfund. LC3-II-, Beclin-1- og P62-proteiner er involveret i dannelsen af autofagosomer og er vigtige indikatorproteiner til måling af autofagi. Atg kan regulere autofagi og indeholder en række regulerende faktorer som Atg1, Atg5, Atg6, Atg7 osv. Efterhånden som autofagien skrider frem, binder den opløselige form af LC3-I i cytoplasmaet sig kovalent til phosphatidylethanolamin under påvirkning af Atg7 og danner LC3-II, der binder sig til autofagosommembranen og fremmer autofagi. Resultaterne af denne undersøgelse viser, at Huanglian Jiedu Tang kan reducere proteinudtrykket af JNK, p-JNK, FoxO1, LC3II/I, Beclin-1, Atg7, Caspase-3 og Caspase-9 og øge proteinudtrykket af p-FoxO1 og P62. Dette tyder på, at Huanglian Jiedu Tang kan hæmme autofagi og celleapoptose ved at undertrykke JNK/FoxO1-vejen, hvilket svarer til resultaterne i litteraturen.
Sammenfattende brugte denne undersøgelse netværksfarmakologi og eksperimentelle verifikationsmetoder til at udforske den mulige mekanisme for Huanglian Jiedu Tang til behandling af VD. Konklusionen er, at Huanglian Jiedu Tang kan udøve sin terapeutiske virkning på VD ved at hæmme JNK/FoxO1-vejen og derved undertrykke inflammation, oxidativ stress, autofagi og celleapoptose. Denne undersøgelse giver et grundlag for effektiviteten af Huanglian Jiedu Tang til behandling af VD og giver også nye ideer til mekanismen for Huanglian Jiedu Tangs virkning på VD i fremtiden.