Huzhang-glykosid hæmmer fentanyl-induceret apoptose af hippocampus-neuroner ved at aktivere TrkA
Selvom generel anæstesi betragtes som en sikker og rutinemæssig medicinsk procedure, der bruges af millioner af klinikker verden over hver dag, har forskning i de seneste årtier vist, at generel anæstesi i nogle tilfælde kan forårsage alvorlige og irreversible neurologiske skader på centralnervesystemet, især hos unge og spæde patienter. Blandt flere udbredte anæstetika har fentanyl vist sig at fremkalde kollaps af neuronale vækstkegler, neural mutagenicitet og andre histopatologiske skader i dyremodeller. Nylige undersøgelser har vist, at medikamentelle eller genetiske indgreb kan have en reddende effekt på fentanylinduceret neurotoksicitet, f.eks. kan dexamethason lindre fentanylinduceret nerveskade gennem PI3K/Akt- og ERK-signalvejene.

Brain derived neurotrophic factor (BDNF) er et biologisk aktivt protein, der kodes af BDNF-genet, og som tilhører familien af neurotrofiske faktorer. Det er koncentreret i nervesystemet og udøver biologiske effekter ved at binde sig til sin primære tyrosinkinase-receptor (Trk) med høj affinitet for at regulere downstream-signaltransduktionsveje. BDNF spiller en vigtig rolle i vækst, modning, differentiering og overlevelse af neuroner og synapser i centralnervesystemet og opretholder modne neuroner ved at hæmme neuronal apoptose, forbedre den patologiske tilstand af neuroner og udøve langsigtede forbedringseffekter og derved fremme forståelse og hukommelsesevne. Derudover kan BDNF/Trk også regulere dopaminfrigivelse, fremkalde dopaminrelateret adfærd, forbedre eller forværre kognition og hukommelse ved at interagere med det dopaminerge system i midthjernens limbiske lap. Funktion. Dyreforsøg har vist, at knockout af tyrosinkinase-receptorgenet i mus forringer langtidspotentiering, forståelse og hukommelsesevne betydeligt. Polygonatum sibiricum glycosid er en naturlig aktiv ingrediens, der udvindes af de tørrede jordstængler fra den traditionelle kinesiske medicin Polygonum cuspidatum. Nylige undersøgelser har vist, at Polygonatum sibiricum glycosid kan forebygge neurodegenerative sygdomme, herunder Parkinsons sygdom eller Alzheimers sygdom, ved at øge nedbrydningen af frie radikaler eller inducere nedbrydning af beta-stivelse. Det er dog i øjeblikket uklart, om Polygonatum sibiricum-glykosid spiller en neuroregulerende rolle i anæstesi-induceret toksicitet i centralnervesystemet. Derfor forbehandlede vi hippocampusneuroner med Polygonatum sibiricum-glycosid for at påvise dets neurobeskyttende funktion og potentielle mekanisme efter fentanyl-anæstesi.

 

Den vedvarende anæstesitilstand forårsaget af høje koncentrationer af generelle anæstetika (såsom fentanyl) kan forårsage iskæmisk hypoxi og ødem og fremkalde frigivelse af excitatoriske aminosyrer, tilstrømning af natrium og calcium og aktivering af Caspase-proteinfamilien. Den øgede ekspression af Caspase aktiverer yderligere downstream-effektorer, hvilket fører til apoptose af nerveceller, herunder hippocampusneuroner, og inducerer forskellige patologiske ændringer, såsom neuronalt tab og gliacelleproliferation, hvilket resulterer i akut og vedvarende skade på centralnervesystemet, især skade på neuroner i hippocampus og andre perifere systemer. Selv om det er sjældent, kan det forårsage alvorlige og permanente skader på den udviklende hjerne hos unge og spæde patienter. Derfor har det stor klinisk betydning at studere de potentielle mekanismer for anæstesiinduceret toksicitet i centralnervesystemet og dets effektive forebyggende lægemidler. Sætningen er:, Vores forskning viste, at fentanylbehandling signifikant kan inducere neuronal celleapoptose, hæmme TrkA-fosforyleringsaktivering, fremme Caspase-9-ekspression og forringe læring og kognitive evner hos mus. I mellemtiden kan forbehandling med puerarin vende fentanyl-induceret neuronal apoptose og kognitiv svækkelse hos mus.

Polygonum cuspidatum er en flerårig busklignende urteagtig plante i familien Polygonaceae. Den bruges som medicin med tørrede jordstængler og rødder. Polygonum cuspidatum indeholder hovedsageligt anthraquinoner, flavonoider og phenolforbindelser, som har forskellige farmakologiske virkninger, herunder antiinflammatoriske, antivirale, antibakterielle, lipidsænkende, antitrombotiske, hjertebeskyttende, antioxidante, antitumor- og neurobeskyttende virkninger. Polygonatum sibiricum glycosid er en aktiv ingrediens, der udvindes fra det tørrede rhizom. Undersøgelser har vist, at Polygonatum sibiricum glycosid har gode neurobeskyttende virkninger. Det kan nedregulere NF kB-aktivitet (nuklear faktor kB) ved at opregulere ekspressionen af GLI-1 (gliomassocieret onkogenprotein 1) og SOD1 (superoxiddismutase), forbedre blod-hjerne-barrieren og beskytte hjernen mod skader forårsaget af iskæmi i den midterste hjernearterie, lindre indlærings- og hukommelsesforstyrrelser og forbedre kognitiv svækkelse; I en in vivo dyremodel af rygmarvsskade kan puerarin udøve neurobeskyttende virkninger ved at øge superoxiddismutase, reducere malondialdehyd og hæmme apoptoserelaterede signalveje. Nylige undersøgelser har vist, at behandling med sphingosin efter cerebral iskæmi kan fremme apoptose af hippocampusneuroner ved at aktivere Caspase-9/Caspase-3, hvilket fører til nedsat indlærings- og hukommelsesevne og forringet indlærings- og hukommelsesevne. I mellemtiden kan puerarin beskytte kortikale neuroner mod iskæmisk skade gennem den neurotrofe signalvej og hæmme aktiveringen af Caspase-3 (cystein-aspartisk protease -3) ved at nedregulere Caspase-9 og derved udøve neurobeskyttende funktioner og forbedre musenes indlærings- og hukommelsesevner. Vores forskningsresultater viser, at puerarin signifikant kan hæmme fentanyl-induceret opregulering af Caspase-9 i neuronal celleapoptose, udøve neurobeskyttende effekter og forbedre indlærings- og hukommelsesevnen hos mus.

Tropomyosinreceptorkinase (Trk)-receptorerne (herunder TrkA, TrkB og TrkC) udtrykkes dynamisk under udviklingen af hippocampusneuroner. De fosforyleres ved at binde til hjerneafledt neurotrofisk faktor, igangsætte relaterede signalveje og interagere med neurotrofin-signalveje for at regulere modning, differentiering, overlevelse, synaptisk ombygning eller beskadigelse af hippocampusneuroner. Undersøgelser har vist, at aktivering af TrkA/B i neurotrofinsignalvejen kan reducere anæstesiinduceret neurotoksicitet. Vores undersøgelse viste, at puerarin signifikant kan hæmme fentanyl-induceret neuronal apoptose og udøve neurobeskyttende effekter ved at opregulere fosforyleret TrkA.

Sammenfattende indikerer vores resultater, at puerarin kan reducere fentanyl-induceret hippocampal neuronal apoptose ved at hæmme opreguleringen af Caspase-9, fremme TrkA-phosphoryleringsaktivering, udøve neurobeskyttende effekter og forbedre indlærings- og hukommelsesevnen hos mus.