Forskning i medicineringsmønstre og molekylære mekanismer for højfrekvente lægemiddelkombinationer i ankyloserende spondylitis baseret på datamining og netværksfarmakologi

Forskning i medicineringsmønstre og molekylære mekanismer for højfrekvente lægemiddelkombinationer i ankyloserende spondylitis baseret på datamining og netværksfarmakologi
Ankyloserende spondylitis (AS) er en kronisk inflammatorisk sygdom af ukendt ætiologi. I modsætning til andre systemiske autoimmune sygdomme spiller den unormale aktivitet i det medfødte immunsystem og i immuncellerne en dominerende rolle. Under sygdomsudviklingen er AS tilbøjelig til at involvere sacroiliacaleddet og det aksiale knogleområde, hvor de mest almindelige symptomer er kroniske rygsmerter og stivhed i rygsøjlen, men perifere og muskuloskeletale manifestationer er også almindelige. Med hensyn til behandling er ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) fortsat førstevalgsbehandling. Som andenlinjemedicin er tumornekrosefaktor (TNF)-hæmmere og interleukin-17 (IL17)-hæmmere tilgængelige. For nylig har Janus-kinasehæmmere også vist sig at være effektive til at forbedre sygdomssymptomerne. Selvom disse biologiske lægemidler har vist god effekt i behandlingen af AS, er der også mange bivirkninger. Traditionel kinesisk medicin er blevet overleveret i tusindvis af år og har sine egne unikke terapeutiske fordele. Eksperter i traditionel kinesisk medicin har utrætteligt forfulgt behandlingen af AS, og traditionel kinesisk medicin har unikke fordele, når det gælder om at forbedre AS-symptomer og øge den langsigtede effekt. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Guanghua Hospital er et tertiært specialhospital for ledsygdomme med en årlig ambulant volumen på over 230000 og en årlig udskrivningsvolumen på over 6800. Det har 153 senge og er en af de største reumatologiske afdelinger i Kina med visse forskningsmæssige fordele. Da traditionel kinesisk medicin er en empirisk medicin med flere forskellige retninger, er der ingen fælles standard for brug af medicin til behandling af AS-sygdomme. Traditionel kinesisk medicins recepter er for det meste selvformulerede og mangler moderne farmakologisk forskning. Derfor anvender forfatteren datamining-teknikker til at udforske recept- og medicinreglerne for reumatologi- og immunologilæger på hospitalet, der bruger traditionel kinesisk medicin til at behandle AS, analyserer den højfrekvente brug af enkelte urter, lægemiddelpar og de fire qi og fem smag, effektivitetsklassificering og meridianregler for højfrekvente lægemidler og udgraver nye recepter. Samtidig forklares den molekylære mekanisme for traditionel kinesisk medicin til behandling af AS yderligere kombineret med traditionel kinesisk medicinfarmakologianalyse, hvilket giver et vist teoretisk grundlag og vejledning til behandling af AS-sygdomme med traditionel kinesisk medicin.

 

Ætiologien og patogenesen af AS kan ikke forklares fuldt ud på nuværende tidspunkt. I dag mener traditionel kinesisk medicin generelt, at denne sygdom i det tidlige stadium hovedsageligt er kendetegnet ved patogene faktorer. Med tiden ophobes slim og blodstase, hvilket blokerer Du-meridianen og forårsager stivhed og ubehag i rygsøjlen. I den senere fase opstår der lever- og nyremangel og skader på Du-meridianen, hvilket danner de patologiske egenskaber ved "tidlige patogene faktorer, mellemliggende blodstase og sen mangel". Traditionel kinesisk medicin har en lang historie med behandling af AS, og de gamle lægers behandlingsrecepter er også meget rige. Med udviklingen af moderne informationsteknologi og brugen af onlinedatabaser kan vi opdage medicineringsmønstrene i traditionel kinesisk medicin til behandling af sygdomme og opsummere de medicinske egenskaber, meridian-tropismen og effekten af traditionel kinesisk medicin, hvilket yderligere studerer sygdomme ud fra traditionel kinesisk medicins perspektiv.

Den første del af artiklen indsamler og organiserer recepter på traditionel kinesisk medicin til behandling af AS på vores hospital gennem datamining. I alt 200 recepter blev indsamlet, og 236 traditionelle kinesiske lægemidler blev talt. Resultaterne viste, at moderne læger brugte lægemidler, der ligner dem, der blev brugt af gamle læger i behandlingen af AS. Med hensyn til medicin er de vigtigste lægemidler, der anvendes, tonika til at styrke mangel, fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis, rydde varme og fjerne vind og fugt, såsom dogspine, der fjerner gigt, styrker lever og nyre, styrker muskler og knogler, fortsætter med at give næring til lever og nyre, Danggui, der fremmer blodcirkulationen og fjerner blodstasis, Duhuo, der fjerner vind og fugt osv. Medicinens vigtigste smagsvarianter er bitter, sød og krydret, mens de vigtigste medicinske egenskaber er varm, rolig og kold. Den bevæger sig gennem meridianer som lever, lunger, milt, mave og nyrer. Ifølge traditionel kinesisk medicin styrer leveren senerne, nyrerne styrer knoglerne og lagrer essensen, og milten og maven styrer cirkulationen og transformationen, som er grundlaget for den postnatale udvikling. Hvis lever-, nyre-, milt- og mavefunktionerne er normale, er der tilstrækkeligt med essens og blod, og muskler og knogler kan få næring, før rygsøjlens led kan bevæge sig normalt. Derefter blev der foretaget en klyngeanalyse af højfrekvente lægemidler med en brugsfrekvens på ≥ 1%. Resultaterne er inddelt i seks kategorier, hvoraf de vigtigste er gigtdæmpende, blodaktiverende og stasefjernende samt nyretoniserende og knoglestyrkende lægemidler. Dette er i overensstemmelse med de patologiske egenskaber ved AS, som ofte er kendetegnet ved lever- og nyremangel, skade på Du-meridianen og ledsaget af kronisk stagnation og stasis. Analysen af associationsreglerne viser, at de 33 lægemiddelkombinationer med høj rangering hovedsageligt består af lægemidler, der styrker mangeltilstande, fremmer blodcirkulationen og fjerner blodstasis samt fordriver vind og fugt. Eksempler som Gouji Xuduan, Duhuo Gouji, Chuanxiong Danggui osv. kan svare til de højfrekvente analyseresultater af traditionel kinesisk medicin, hvilket bekræfter pålideligheden af dataanalysens resultater. I afsnittet om faktoranalyse af traditionel kinesisk medicin blev der uddraget 8 fælles faktorer, såsom CF1, der er en kombination af varmeklargørende lægemidler, blodaktiverende og stasisfjernende lægemidler og vind- og fugtfjernende lægemidler, CF2, der er en kombination af vind- og fugtfjernende lægemidler, mangeltonificerende lægemidler og blodaktiverende og stasisfjernende lægemidler, og CF3, der er en kombination af vind- og fugtfjernende lægemidler og mangeltonificerende lægemidler. Man kan se, at resultaterne af faktoranalysen og associationsregelanalysen grundlæggende er konsistente med høj nøjagtighed.

Den anden del udfører yderligere en netværksfarmakologisk analyse af den højfrekvente lægemiddelkombination Gouji Xuduan, der blev opdaget i dataminingresultaterne, og uddyber den specifikke molekylære mekanisme for Gouji Xuduan i behandlingen af AS. Analysen af lægemiddelkomponenter viste, at de aktive ingredienser, der spiller en stor rolle i behandlingen af AS med dogspine dipsacus, er β - sitosterol, kaempferol og naringenin, som har vigtige farmakologiske virkninger. β-sitosterol er en af plantesterolerne og hører til den tetracykliske triterpenoidklasse. β-sitosterol anvendes i vid udstrækning i den farmaceutiske industri på grund af sine unikke biologiske og fysisk-kemiske egenskaber. Forskning har vist, at β-sitosterol har vigtige antiinflammatoriske, antioxidante, antitumor-, sårhelingsfremmende og immunregulerende virkninger. Det hæmmer aggregeringen og frigivelsen af tumornekrosefaktor og bruges hovedsageligt til behandling af hjerte-kar- og tumorsygdomme. Derudover har undersøgelser vist, at kaempferol også har antiinflammatoriske, antibakterielle og virale infektioner og immunregulerende virkninger. Det kan forbedre den hæmmende funktion af regulatoriske T-celler, øge ekspressionsniveauet af FOXP3 og forebygge og behandle inflammatoriske sygdomme som AS. Gennem farmakologisk analyse kan det konstateres, at der er flere aktive ingredienser med antiinflammatoriske, antioxidante og immunregulerende virkninger i dogspine dipsacus, som er nøglekomponenterne for dogspine dipsacus til at udøve terapeutiske virkninger på AS. Hver lægemiddelkomponent har sit eget målprotein. For yderligere at belyse forholdet mellem de to blev der foretaget en netværksanalyse mellem komponenterne og generne, hvilket resulterede i identifikation af flere vigtige proteiner som TNF, EGFR, VEGFA, STAT3, HSP90AA1, PTGS2, MMP2, MMP9, IL2 osv. Der har været mange rapporter om TNF's virkningsmekanisme i autoimmune og inflammatoriske sygdomme, og relaterede terapeutiske lægemidler er også blevet anvendt i klinisk behandling med god effekt. PTGS2 er et vigtigt enzym i prostaglandinbiosyntesen, der fungerer som både en dioxygenase og en peroxidase. Det deltager ofte i forskellige inflammatoriske reaktioner i kroppen og har funktionerne hæmning af udskillelsen af inflammatoriske faktorer, antiinflammatoriske og smertestillende effekter. Derudover har der været mange undersøgelser af gener som EGFR og STAT3, som ikke vil blive uddybet i detaljer. Baseret på ovenstående analyse kan det konstateres, at gener som TNF, EGFR, VEGFA, STAT3, HSP90AA1, PTGS2 osv. er nøglegener, der er involveret i hundespindens virkning på AS. Efterfølgende berigelsesanalyse af veje afslørede, at disse nøglegener hovedsageligt er beriget i Toll-lignende receptor-signalveje og T-cellereceptor-signalveje og hovedsageligt er involveret i processer som inflammationsregulering, nuklear receptoraktivitet og ligandaktiveret transkriptionsfaktoraktivitet. Forskning har vist, at Toll-lignende receptorer er vigtige igangsættere af immunresponser, herunder medfødte og erhvervede immunresponser. Den genetiske polymorfisme i Toll like-receptorer kan føre til dysfunktion af visse relaterede nøglesignalveje og dermed øge risikoen for autoimmune sygdomme, såsom regulering af det inflammatoriske respons ved AS. T-celler spiller også en vigtig rolle i immunresponsen, da de kan hjælpe med at generere beskyttende immunitet ved at eliminere infektioner og tumorer eller regulere immun- og inflammationsresponser ved at forstyrre værtsceller. Ved præcist at målrette antigen-specifikke T-cellereceptorsignaler for at regulere T-celleresponser er det muligt fundamentalt at ændre behandlingsstrategierne for autoimmune sygdomme. Sammenfattende kan de vigtige aktive ingredienser som β-sitosterol og kaempferol i Dogspine Dipsacus virke på Toll like-receptorsignalering og T-cellereceptorsignalveje gennem gener som TNF, EGFR og PTGS2 til behandling af AS. Dette afspejler den traditionelle kinesiske medicins egenskaber ved behandling af sygdomme med flere komponenter, mål og veje og giver et bedre teoretisk grundlag for anvendelsen af data mining-resultater.

Artiklen opsummerer og analyserer recept- og medicineringsmønstrene for traditionel kinesisk medicinbehandling af AS på Guanghua Hospital, der er tilknyttet Shanghai University of Chinese Medicine, gennem anvendelse af datamining og netværksfarmakologimetoder og opdager almindeligt anvendte lægemiddelkombinationer såsom Gouji Xuduan. Og den molekylære virkningsmekanisme for denne lægemiddelkombination blev undersøgt, hvilket intuitivt bekræftede egenskaberne ved multikomponent-, multimål- og flervejs-behandling af AS med Gouji Xuduan, hvilket afspejler de unikke fordele ved traditionel kinesisk medicin til behandling af sygdomme. Derudover har denne undersøgelse også nogle mangler, da nogle læger ordinerer traditionel kinesisk medicin strengt i henhold til den aftalte recept, hvilket til en vis grad begrænser de indsamlede receptdata. Netværksfarmakologianalysen belyser dog kun teoretisk den molekylære virkningsmekanisme for Gouji Xuduan i behandlingen af AS, og der er behov for yderligere dyre- eller celleforsøg for at verificere og forbedre forskningen.