Undersøgelse af den terapeutiske virkning og mekanisme af Cistanche deserticola phenylethanoidglycosid på rotter med kronisk højdesygdom
Højdesyge er en generel betegnelse for forskellige kliniske manifestationer forårsaget af kroppens manglende evne til at tilpasse sig lavtrykshypoxi i store højder, hvilket resulterer i en række patologiske og fysiologiske ændringer i kroppen. Denne sygdom inddeles generelt i to kategorier: akut og kronisk. Kronisk bjergsyge (CMS) henviser til en tilstand, hvor de oprindelige symptomer på akut bjergsyge fortsætter eller opstår mere end seks måneder efter ankomsten til stor højde. Forskere har fundet ud af, at generne Egl9 homolog 1 (EGLN1) og peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPAR-α) i den tibetanske befolkning er anderledes end i områder i lav højde og kan hæmme hæmoglobin i det tibetanske blod og holde det på en lav koncentration. Det er også en del af grunden til, at tibetanere kan overleve i store højder. Denne undersøgelse tyder på, at de to ovennævnte gener er kandidatgener i hypoxi-responsvejen, som i sidste ende udøver deres virkning gennem hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa (HIF-1 alfa)-vejen. EGLN1 er upstream-genet for HIF-1 α, mens PPAR - α er downstream-målet for HIF-1 α.
Lav ilt kan blokere hydroxylering og acetylering af HIF-1 α, øge dens stabilitet og inducere gentranskriptionsinformationstransmission ved at regulere transkription og ekspression af downstream-gener såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), endothelin-1 (ET-1) osv. og derved forårsage pulmonal vaskulær remodellering og yderligere føre til lungeødem og hjertesygdom i høj højde. I modsætning til ET-1 er nitrogenoxid (NO) et gassignalmolekyle, der katalyserer produktionen af L-arginin af nitrogenoxidsyntase (NOS) og har en bred vifte af effekter.
I denne undersøgelse blev der brugt en kunstig forsøgshytte i et særligt miljø i nordvest for at simulere det iltfattige miljø på højsletten. Under hensyntagen til de vigtigste forskelle mellem plateauet og sletteområderne blev der etableret en dyremodel for højhøjdesygdom for at undersøge HIF-1 α-vejens rolle og iboende forhold i patogenesen af højhøjdesygdom. Baseret på dette blev de forebyggende og terapeutiske virkninger af phenylethanoidglykosider fra Cistanche (PhGC'er) på højhøjdesygdom og deres mekanismer observeret, hvilket gav et teoretisk grundlag for at studere patogenesen af højhøjdesygdom og udvikle nye lægemidler mod højhøjdesygdom.

 

PhGC'er blev udvundet fra Cistanche deserticola i det sydlige Xinjiang, og forskellige phenylethanoliske glykosider blev med succes isoleret gennem relateret forskning, herunder echinacosid, verbascosid, isoverbascosid, 2 '- acetyl verbascosid, Cistanche deserticola glycosid A og salidrosid. I mange år er der blevet forsket indgående i de farmakologiske virkninger af PhGC'er, såsom antioxidanter, fjernelse af frie radikaler og anti-aging. I dette eksperiment var PhGCs-M-gruppen i stand til at reducere det højre ventrikelhypertrofiindeks hos rotter betydeligt, hvilket indikerer, at Cistanche deserticola phenylethanolic acid kan forbedre hæmodynamikken og graden af højre ventrikelhypertrofi hos CMS-rotter og har en vis terapeutisk effekt på CMS. Denne undersøgelse spekulerer ud fra indikatorer relateret til blodets iltmætning, at PhGC'er øger blodets iltmætning, reducerer hypoxiens skade på kroppen og øger kroppens tolerance over for hypoxiskade under samme antal røde blodlegemer og hæmoglobinindhold og derved opnår målet om at behandle højdesyge. Efter behandling med PhGC'er faldt dødeligheden og forekomsten af ødemer i lemmerne hos CMS-rotter betydeligt, hvilket yderligere viser, at det er effektivt til behandling af CMS.

NO, som en endotelafhængig vasodilatator, spiller en vigtig rolle i endotelvasodilatation, fordi den direkte afslapper pulmonal vaskulær glat muskulatur, hvilket resulterer i betydelig pulmonal vasodilatation. Det har også evnen til at hæmme spredning og migration af glatte muskelceller i lungekarrene, undertrykke blodpladeaggregering og spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af lungecirkulationens stabilitet. Denne undersøgelse viste, at NO-indholdet i Mod-lungevævshomogenat faldt, og at aktiviteterne i T-NOS, iNOS og eNOS faldt. PhGC'er kan øge NO-indholdet i lungevæv ved at forbedre aktiviteterne i TNOS, iNOS og eNOS, hvilket spiller en rolle i bekæmpelsen af spredning og myometrisering af glatte muskler i lungearterien og behandling af CMS.
ET-1 er den stærkeste vasokonstriktor, der hidtil er opdaget, og hypoxi kan øge niveauet af ET-1 i blodet betydeligt. Rajput et al. sammenlignede forskellene i ET-1-alleler mellem beboere i store højder og almindelige beboere og fandt, at visse alleler af ET-1 blev overudtrykt hos beboere i store højder, og udtrykket af ET-l-allelen var signifikant korreleret med ET-1-niveauer i plasma. I denne artikel steg indholdet af ET-1 i lungevævet hos Mod-rotter betydeligt, hvilket indikerer, at hypoxi inducerede øget udskillelse af ET-1 i lungevæv, hvilket stemmer overens med andre undersøgelser. Administration af PhGC'er kan reducere indholdet af ET-1 i lungevævet hos CMS-rotter, hvilket indikerer, at PhGC'er kan hæmme vaskulær indsnævring induceret af ET-1, reducere trykket i lungearterien og udøve terapeutiske virkninger på CMS.
Derefter fokuserede vi på at observere virkningerne af PhGC'er på HIF-1 α, VEGF og PPAR - α i den hypoxiinducerede vej. Ekspressionen af mRNA og protein i rotternes lungevæv i hver gruppe blev påvist ved hjælp af immunhistokemi, fluorescens-kvantitativ PCR og Western blot-metoder. Immunhistokemiske resultater viste, at ekspressionsniveauet af VEGF i lungearterierne hos Mod-rotter var højere end hos Con, mens ekspressionsniveauet af PPAR-α var lavere end hos Con. Ekspressionsniveauet af VEGF i lungearterierne hos PhGCs low, medium, PhGCs-H og RC-grupper var lavere end hos Mod, mens ekspressionsniveauet af PPAR - α steg. Dette indikerer, at PhGC'er og Rhodiola rosea kan hæmme udtrykket af VEGF induceret af hypoxi, fremme PPAR - α-ekspression og lindre pulmonal vaskulær proliferation og myogenese og dermed spille en terapeutisk rolle i CMS. Gennem eksperimentel måling af udtrykket af HIF-1 α-protein og mRNA i lungevæv blev det konstateret, at udtrykket af HIF-1 α-protein i lungevævet hos CMS-modelrotter steg markant, mens udtrykket af mRNA og Con ikke viste nogen forskel. Dette er i overensstemmelse med de relevante forskningsresultater, der viser, at hypoxi hovedsageligt regulerer udtrykket af HIF-1 α-protein. PhGC'er kan reducere ekspressionsniveauerne af HIF-1 α-protein og mRNA betydeligt, hvilket indikerer, at de kan have en indvirkning på transkriptionen og translationen af HIF-1 α. Rhodiola rosea havde dog ingen signifikant effekt på ekspressionen af HIF-1 α-mRNA, hvilket indikerer, at det hovedsageligt påvirker proteinekspressionen ligesom hypoxi.
Samlet set viste PhGCs-M-gruppen blandt de tre doser af PhGCs den bedste effekt på CMS, mens PhGCs-H-behandlingen ikke viste nogen signifikant forbedring, hvilket kan hænge sammen med faldet i tarmoptagelsen af PhGCs-H. Sammenlignet med rhodiola rosea har PhGCs-M en bedre terapeutisk effekt på HIF-1 α mRNA og VEGF mRNA-indikatorer. Sammen med ressourcefordele har PhGC'er visse udviklingsmuligheder.