Epimedium hæmmer basalcellekarcinomcellers overlevelse og migration gennem Hedgehog-signalvejen
Basalcellekarcinom udgør ca. 80% af ikke-melanom hudkræft og er den mest almindelige kræftform på verdensplan. De fleste basalcellekarcinomer kan helbredes ved operation, men ved fremskredent eller progressivt basalcellekarcinom kan operation og/eller strålebehandling være utilstrækkelig og kan endda forårsage betydeligt tab af funktion eller udseende. Selvom platinbaserede kemoterapimidler har en betydelig antitumoraktivitet, er der ingen væsentlig ændring i patienternes overlevelsesrate. Derfor er det nødvendigt at finde en ny behandlingsmetode, der kan forbedre prognosen for basalcellekarcinom. Basalcellekarcinom stammer fra follikulært epidermis eller basale keratinocytter i hårsækkene. I 95% af sporadiske basalcellekarcinomer er Hedgehog (Hh)-signalvejen unormalt aktiveret. En stor mængde forskningsdata har vist, at Hh-signalvejshæmmere er yderst effektive behandlingsmuligheder for refraktære og inoperable basalcellekarcinompatienter, men det er også almindeligt at stoppe behandlingen på grund af uønskede lægemiddelbegivenheder. Derfor vil udviklingen af en ny, sikker og effektiv hæmmer af Hh-signalvejen forbedre de nuværende og fremtidige terapeutiske udsigter for basalcellekarcinom betydeligt. Icaritin er den vigtigste aktive monomere komponent i Epimedium, en plante, der tilhører Epimedium-slægten i Berberidaceae-familien. I de senere år er antitumoreffekten af icariin blevet grundigt undersøgt, hvilket kan hæmme forskellige maligne tumoraktiviteter såsom livmoderhalskræft, spiserørskræft, melanom osv. gennem forskellige signalveje og cellemål. Blandt dem spiller Hh-signalvejen en vigtig rolle i icariins hæmning af proliferation, migration og invasion af spiserørskræftstamceller. Denne undersøgelse vil fokusere på at udforske icariins antibasalcellekarcinom-aktivitet og dens forhold til Hh-signalvejen for at tilvejebringe nye potentielle lægemidler til behandling af basalcellekarcinom.

 

 

Hh-signalvejen er involveret i forskellige former for biologisk adfærd, såsom initiering, migration og apoptose af tumorvæv, og er forbundet med dannelsen og udviklingen af op til en tredjedel af de ondartede tumorer. Hedgehog-proteinet kodes af mindst tre gener hos hvirveldyr: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) og Desert Hedgehog (Dhh). Shh udtrykkes bredt i huden, nervesystemet og fordøjelseskanalen og virker på to cellemembranreceptorer, Patched (Ptc) og Smothened (Smo). Under normale fysiologiske forhold er Hh-ligander ofte fraværende, og Ptc binder sig til Smo, hvilket hæmmer Smo-proteinaktiviteten og dermed forhindrer nedstrøms glioma-associerede onkogen (Gli)-transkriptionsfaktorer (Gli1, GliI2 og Gli3) i at blive overført til kernen. Når Hh-proteinet binder sig til Ptc, frigøres hæmningen af Smo, så Gli-proteinet i fuld længde kan komme ind i kernen og aktivere transkriptionen af downstream-målgenet. Forskning har vist, at op til 95% af basalcellekarcinomer udviser unormal aktivering af Hh-signalvejen, hvor ca. 67% viser Ptc-mangel og 10% viser Smo-mutationer, hvilket fører til, at Gli kommer ind i kernen og fremmer celledeling og tumordannelse. Derfor kan målrettet hæmning af Hh-signalvejen effektivt undertrykke udviklingen af basalcellekarcinom uden væsentlige virkninger på normale vævsceller.
Epimedium bruges ofte som et nærende og afrodisiakum i traditionel asiatisk medicin med en bred vifte af terapeutiske evner. Talrige in vivo- og in vitro-undersøgelser har vist, at icariin har en bred vifte af antitumoraktiviteter, der virker gennem forskellige mekanismer som apoptose, cellecyklusregulering, antiangiogenese, antimetastase og immunregulering. Blandt dem er hæmning af Hh-signalvejen den vigtigste mekanisme, hvormed icariin hæmmer spiserørskræftceller. Denne undersøgelse viste, at icariin har en bred hæmmende effekt på Hh-signalvejsrelaterede faktorer (Hedgehog, Smo, Gli1) i basalcellekarcinom A431-celler, samtidig med at det medierer celleapoptose og hæmmer dens migration. Dette tyder på, at icariin kan udøve anti-basalcellekarcinomeffekter ved at hæmme Hh-signalvejen.
Gli er et kernemedlem af Hh-signalvejen, og dens downstream-målgener omfatter vejmedlemmerne Ptch1, Ptch2, Gli1 samt tumorcelle-apoptoseregulator Bcl-2, cellecyklusregulator CCND2 og cellemetastaserelaterede faktorer. MMP-9 er i øjeblikket en af de mest undersøgte matrixmetalloproteinaser, som kan spalte forskellige ekstracellulære matrixproteiner, regulere ekstracellulær matrixombygning og er tæt forbundet med tumorinvasion, metastase og angiogenese. Den er stærkt udtrykt i tumorer som leverkræft, oral pladecellekarcinom og neuroblastom og er tæt forbundet med Hh-signalvejen. For yderligere at belyse forholdet mellem den hæmmende effekt af icariin på A431-celler og Hh-signalvejen brugte denne undersøgelse GANT 61 til at hæmme Gli og opnå effekten af at blokere Hh-signalvejen. Resultaterne viste, at udtrykket af Gli1, Bcl-2 og MMP-9 blev signifikant nedreguleret, mens Bax blev signifikant opreguleret, og der blev observeret celleapoptose og migrationshæmning. Epimedium har den samme effekt på reguleringen af ovennævnte cytokiner og adfærd, men når Hh-signalvejen hæmmes, mister icariin sin regulerende effekt på Bcl-2 og Bax, forbedrer kun lidt sin hæmmende effekt på MMP-9, og celleapoptose og migration viste ikke signifikante ændringer. Dette indikerer, at icariin ikke virkede signifikant på A431-celler gennem andre signalveje, men dens regulering af MMP-9 kan have andre signalveje, som stadig skal undersøges nærmere. Forskning. Derfor kan det overvejes, at icariin hovedsageligt kan hæmme Hh-signalvejen, fremme ekspressionen af apoptoserelaterede faktorer, formidle apoptose af basalcellekarcinomceller og nedregulere ekspressionen af MMP-9 og derved hæmme migrationen af basalcellekarcinomceller.
Sammenfattende viser denne undersøgelse, at icariin kan hæmme basalcellekarcinomcellers overlevelses- og migrationsevne ved at undertrykke Hh-signalvejen, hvilket giver nye ideer og strategier for dets anvendelse som en målrettet eller adjuverende terapi til behandling af basalcellekarcinom.