In vitro- og in vivo-metabolisme og farmakokinetik af et chalcon-ekstrakt fra den behårede klippebønne-ranke
Naturlige forbindelser har bidraget væsentligt til opdagelsen af nye lægemidler, og flavonoider er en vigtig kategori af naturlige produkter, der har tiltrukket sig stor opmærksomhed på grund af deres fremragende antiinflammatoriske, antitumorale, antibakterielle, mavesårsbeskyttende, hepatobeskyttende og hjerte-kar-beskyttende aktiviteter. Den antiinflammatoriske aktive forbindelse 2,5-dimethoxyfuran [4 ", 5": 3,4] chalcone, udvundet og isoleret fra stammen af Millettia velutina Dunn i bælgplantefamilien, hører til chalcone-forbindelser. Forskningsresultaterne fra Ma et al. viste, at forbindelsen har en stærk antiinflammatorisk aktivitet. In vitro-celleeksperimenter udviser det hovedsageligt god antiinflammatorisk aktivitet ved at hæmme IL-1 β-sekretion og Caspase-1-aktivering samt hæmme ASC-aggregering. Og det kan betydeligt lindre LPS-induceret akut chok hos mus i in vivo-eksperimenter. I de tidlige stadier af udviklingen af nye lægemidler kan forskning i lægemiddelmetabolisme hjælpe med hurtigt at identificere forbindelser, der er sikre, effektive og har gode farmakokinetiske egenskaber, eliminere ukvalificerede forbindelser på forhånd og spare forsknings- og udviklingsomkostninger. I øjeblikket har der ikke været nogen rapporter om in vivo- og in vitro-metaboliske data for denne forbindelse i indenlandske og udenlandske tidsskrifter. Dette studie undersøgte metabolitterne af 2,5-dimethoxyfuran [4 ", 5": 3,4] chalcon i levermikrosomer af fem arter, herunder rotter, mus, rhesusaber, Beagle-hunde og mennesker, samt i rotter. De farmakokinetiske undersøgelser af 2,5-dimethoxyfuran [4 ", 5": 3,4] chalcon og dets metabolit (M1) in vitro og in vivo blev også udført for at udforske forbindelsens hovedstofgrundlag og lægge grunden til yderligere mekanismeforskning.

 

 

Den behårede klippebønne er en af de traditionelle kinesiske lægemidler med gode antiinflammatoriske virkninger. Prøve 1, som er den vigtigste antiinflammatoriske komponent, har fået begrænset forskning både nationalt og internationalt, og der har ikke været nogen rapporter om dens in vitro og in vivo metabolisme. UPLC-QE Orbitrap MS-metoden, der blev brugt i dette eksperiment, har høj følsomhed og specificitet og har betydelige fordele i forbindelse med opdagelse og identifikation af metabolitter. Samtidig blev metabolitterne i prøve 1 i levermikrosomer fra fem arter, herunder mus, rotter, aber, hunde og mennesker, identificeret som M1 og M2, og metabolitterne M1 og M2 blev fundet in vivo M2、M3、M4、M5， Bagefter blev strukturen af hver metabolit udledt baseret på massespektrometri-fragmenterne, og M1 blev syntetiseret ved hjælp af syntetiske metoder, hvilket beviste nøjagtigheden og pålideligheden af den udledte forbindelsesstruktur. UFLC-MS/MS-metoden blev brugt til kvantitativ analyse af in vivo-prøver. Metodologisk validering viste, at metoden er stabil og pålidelig og hurtigt kan påvise spor af målforbindelser i prøven. Sammenlignet med væskekromatografi og UV-analysemetoder har den højere følsomhedsfordele.
De farmakokinetiske parametre for forbindelser er en vigtig indikator for evaluering af forbindelser. Gennem in vitro- og in vivo-undersøgelser er den vigtigste metabolit M1. Derefter blev stofskiftehastighederne for prøve 1 og M1 undersøgt i rotter, og deres farmakokinetiske parametre blev beregnet. Det viste sig, at prøve 1 blev omdannet til M1 in vivo og yderligere metaboliseret til M5. Dette studie undersøgte in vivo- og in vitro-metabolitterne af prøve 1 og udledte fem metabolitter. De farmakokinetiske parametre for prøve 1 og hovedmetabolitten M1 blev målt i rotter, og ændringerne i plasmaet af prøve 1 og M1 blev udforsket. Resultaterne viste, at forbindelse 1 var ustabil in vivo og hurtigt blev metaboliseret til M1, hvilket indikerer, at dets metabolitter snarere end sig selv spillede en antiinflammatorisk rolle. Denne undersøgelse giver et teoretisk grundlag for at belyse mekanismen for antiinflammatoriske stoffer in vivo.