Udforskning af det materielle grundlag og medicinreglerne for traditionel kinesisk medicinintervention i cytokinstorm baseret på netværksfarmakologi og datamining
Cytokiner er en uundværlig del af kroppens inflammatoriske respons, og cytokinstorm (CS) er en alvorlig immunrespons forårsaget af den unormale ekspression af IL-6, IL-1, TNF - α, IFN og andre cytokiner på kort tid efter, at kroppen er inficeret med patogene mikroorganismer, hvilket anses for at være en af de vigtigste mekanismer i udviklingen af COVID-19. Klinisk forskning viser, at nogle patienter med COVID-19 har milde symptomer i den tidlige fase, men hovedårsagen til den pludselige forværring i den sene fase er CS, og sværhedsgraden er positivt korreleret med CS. For kritisk syge patienter kan CS fremkalde akut luftvejssyndrom, flere organskader og endda død. På grund af den relativt komplekse mekanisme ved CS udvikler relaterede sygdomme sig også hurtigt, hvilket giver udfordringer for den kliniske behandling. Derfor er forskning og udvikling af regulatorer til CS-intervention i de senere år blevet et varmt emne.
Traditionel kinesisk medicin har betydelige terapeutiske virkninger i den kliniske behandling af sygdomme, og traditionelle kinesiske medicinformler har fordelene ved multi-target, multi pathway og høj sikkerhed, når de griber ind i sygdomme. Forskningsmetoderne inden for netværksfarmakologi kan integrere vigtige oplysninger relateret til sygdomsmål, ingredienser, traditionel kinesisk medicin osv. Denne undersøgelse har til hensigt at anvende netværksfarmakologimetoder kombineret med datamining og tage CS-relaterede mål som indgangspunkt for at udforske det materielle grundlag og de generelle regler for traditionel kinesisk medicinintervention i CS for at give reference og vejledning til relateret forskning og eksperimentel verifikation af traditionel kinesisk medicinintervention i CS.

CS er en overdreven immunrespons i menneskekroppen forårsaget af stimulering, som aktiverer og frigiver cytokiner og kemokiner i kroppen, hvilket fører til en forstyrrelse af balancen mellem pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske effekter. Forskning har vist, at den største synder, der forårsager forværring og død hos COVID-19-patienter, er CS, og at hæmning af CS er den primære opgave i forbindelse med redning af kritisk syge COVID-19-patienter. Behandlingen af CS i vestlig medicin er hovedsageligt afhængig af glukokortikoider. Selv om langvarig brug af høje doser glukokortikoider kan opnå visse forebyggende og terapeutiske virkninger, kan de toksiske bivirkninger, det medfører, ikke ignoreres. Tværtimod har traditionel kinesisk medicin i sig selv fordelene ved en bred vifte af effekter, forskellige mål og overordnet regulering og har brede anvendelsesmuligheder og forskningsværdi i indgreb og regulering af CS. Denne undersøgelse anvendte netværksfarmakologi og datamining-metoder med CS-relaterede mål som indgangspunkt til at screene forbindelser og traditionelle kinesiske lægemidler, der griber ind i CS, og systematisk forudsagde og forklarede det materielle grundlag og medicinreglerne for traditionel kinesisk medicinintervention i CS.
Resultaterne viste, at målene med høj grad af rangering hovedsageligt omfatter MAPK14, TNF, IL6, AKT1, MAPK1, VEGFA, IL1B osv. Mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) spiller en vigtig rolle i celleproliferation, differentiering, inflammatorisk respons, immunforsvar og mange andre aspekter. Forskning har vist, at MAPK14 spiller en nøglerolle i reguleringen af cytokiner (TNF - α, IL-6) og kemokiner (CCL2, CCL4), og regulering af aktiveringen af MAPK14 kan hæmme frigivelsen af inflammatoriske cytokiner. I de tidlige stadier af COVID-19-infektion udskilles tidlige inflammatoriske faktorer som TNF - α og IL1B hurtigt. Overdrevne tidlige inflammatoriske cytokiner kan forstyrre den antiinflammatoriske proinflammatoriske balance i kroppen og yderligere udløse aktivering og frigivelse af cytokiner og kemokiner, herunder IL-6 og IL-2, hvilket fører til ukontrolleret CS. Da TNF - α er den vigtigste inflammatoriske faktor, der udskilles af kroppen i de tidlige stadier af inflammation, kan den desuden øge udtrykket af intercellulære adhæsionsmolekyler, forbedre NF - κ B-aktiviteten og i sidste ende udvide og opretholde den inflammatoriske reaktion gennem en positiv feedback-reguleringsmekanisme. IL-6 har ikke kun flere biologiske aktiviteter, men fungerer også som en pro-inflammatorisk mediator; Samtidig er niveauet af IL-6 i kroppen positivt korreleret med sværhedsgraden af COVID-19-patienter, hvilket indikerer, at det kan spille en nøglerolle i den antiinflammatoriske respons fra traditionel kinesisk medicin. Derudover kan VEGFA, der er vidt udbredt i hjernen, som en vigtig angiogenetisk faktor, spille en nøglerolle i hjerneinflammation hos COVID-19-patienter ved at fremme aggregeringen af inflammatoriske celler og regulere niveauerne af angiopoietin II (Ang II).
Forbindelser med flere tilsvarende mål i målforbindelsesnetværket, såsom Tripterygium wilfordii Hook. f. og Curcumin, som er kortlagt til traditionel kinesisk medicin, vil have mindre værdier i den efterfølgende analyse og vil ikke blive diskuteret yderligere. Forbindelserne med høje værdier omfatter hovedsageligt quercetin, kaempferol, luteolin, isorhamnetin, naringenin osv. Forskning har vist, at quercetin kan udøve antiinflammatoriske og beskyttende virkninger på vaskulære endotelceller ved at hæmme ekspressionen af NF - κ B p65-protein og reducere udskillelsen af inflammatoriske faktorer som IL-6. Shanna phenol kan betydeligt hæmme aktiveringen af MAPK-vejen, reducere produktionen af inflammatoriske faktorer som IL-8, IL-10, MDC og effektivt hæmme inflammation. Leyva-L ó pez et al. har vist, at næsehornstoksin fra massivt træ er en vigtig proinflammatorisk cytokinregulator, der kan hæmme mediatorer som reaktive oxygenarter og nitrogenoxid (NO) i inflammatoriske reaktioner, hvilket reducerer cytokinudtryk og -udskillelse. Derudover kan naringin reducere niveauerne af inflammatoriske faktorer som TNF - α, IL-1B og IL-18 i lungevæv ved at hæmme aktiveringen af LRP3-inflammasomet. De molekylære dockingresultater viste, at de udvalgte forbindelser af høj værdi havde god bindingsaktivitet med kernemålet; Derudover har forbindelser som baicalein og aloe emodin også vist god dockingaktivitet i molekylær docking.
Netværket af målforbindelse og målforbindelse for traditionel kinesisk medicin præsenterer intuitivt karakteristika for flere typer, komponenter og mål for traditionel kinesisk medicin i mellemliggende CS. Samtidig afspejler sammensætningsgradsværdierne og de tilsvarende målpunkter også vigtigheden af traditionelle kinesiske lægemidler som Ginkgo biloba-blade, Patrinia scabra og lakrids i forbindelse med indgreb i CS. Eksperimentelle resultater har vist, at Ginkgo biloba-blade og deres ekstrakter kan gribe ind i Ghre lin Obestatin-signalvejen hos mus, reducere niveauerne af cytokiner som TNF - α, IL-6, IL-8 i serum, lindre inflammatoriske reaktioner og forbedre lungefunktionen. Baijiang Grass kan reducere niveauerne af IL-6, IL-8 og TNF - α i serum hos inflammatoriske modelrotter og har den virkning, at det fjerner varme og afgifter. Det er den vigtigste adjuvans i Shufeng Jiedu Capsules. Dai et al fandt, at lakrids, krysantemum, belamcanda osv. er almindeligt anvendte kinesiske lægemidler til behandling af COVID-19, og disse kinesiske lægemidler kan effektivt hæmme produktionen af cytokiner som TNF - α og IL-6. Qingfei Paidu Decoction, der består af lakrids, Shegan og andre traditionelle kinesiske lægemidler, som den vigtigste recept til behandling af COVID-19, kan reducere frigivelsen af proinflammatoriske faktorer betydeligt og har stærk antiinflammatorisk aktivitet in vivo og in vitro. Matrin, som er hovedkomponenten i Sophora flavescens, har vist sig at være effektiv til behandling af COVID-19; Derudover har flavonoider indeholdt i Sophora flavescens også betydelig antiinflammatorisk aktivitet, som i væsentlig grad kan hæmme frigivelsen af proinflammatoriske cytokiner som NO, TNF - α, IL-6 og MCP-1.
Analysen af seksuel smag viser, at traditionel kinesisk medicin med potentiale til at gribe ind i CS hovedsageligt har bitter smag, og de mest almindelige medicinske egenskaber er kolde. Ifølge traditionel kinesisk medicinteori menes bitre urter at have evnen til at frigive, tørre og faste; Og det har ofte virkningerne af at rydde varme, reducere qi-reflux, fremme tarmbevægelser, udrense ild og bevare yin. Patienter med akut lungeskade forårsaget af CS har ofte symptomer som tørhed og varmeakkumulering, obstruktion af indre organer og qi, oppustethed og fylde. Anvendelsen af bitter kinesisk medicin kan spille en rolle i ventilation, diarré og rensning af varmepatogener. Traditionel kinesisk medicin med en kold natur har ofte virkningerne af at rydde varme og afgifte, rense ild og køle varme. COVID-19 forårsaget af CS hører imidlertid til kategorien "varme sygdomme" i traditionel kinesisk medicin, der hovedsageligt manifesteres som feber, hoste osv. Anvendelsen af kold kinesisk medicin er i overensstemmelse med de grundlæggende behandlingsprincipper i traditionel kinesisk medicin for dem med varme og kulde. Samtidig kommer traditionel kinesisk medicin med potentiale til at gribe ind i CS for det meste ind i lever- og lungemeridianerne. Leveren er det officielle organ for det generelle, og lungerne er de organer, der fremmer og eliminerer kroppen. I bogen "Su Wen - Yin Yang Ying Xiang Da Lun" står der, at "når lungerne er placeret over mellemgulvet, falder deres qi; når leveren er placeret under mellemgulvet, stiger dens qi; kun når leveren stiger, kan lungerne falde, og kun når lungerne falder, kan leveren stige." Man kan se, at kun når leveren og lungerne hæver og sænker sig på passende vis, kan menneskekroppens qi og blod flyde jævnt og derved genoprette patientens åndedrætsfunktion. Ud fra dette kan man se, at traditionel kinesisk medicin i forbindelse med CS kan starte med at fjerne varme og ild, fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis og give næring til lunge-qi.
Sammenfattende brugte denne undersøgelse metoder som netværksfarmakologi, molekylær docking og datamining til systematisk at udforske det potentielle farmakologiske stofgrundlag og medicinregler for traditionel kinesisk medicinintervention i CS, med CS-relaterede mål som indgangspunkt. Til en vis grad giver det teoretisk støtte til traditionel kinesisk medicinintervention i CS og relaterede sygdomme og giver også nye ideer til videreudvikling af lægemidler til CS-intervention.