Danggui-polysaccharider hæmmer PI3K/AKT-stien og forhindrer spredning og migration af glatte muskelceller
Koronararteriesygdom (CAD) er en af de mest almindelige typer af hjerte-kar-sygdomme med en høj forekomst og dødelighed. Perkutan koronar intervention (PCI) er en meget vigtig minimalt invasiv behandlingsmetode for koronararteriesygdom (CAD). PCI kan effektivt forbedre den koronare blodgennemstrømning, reducere angina og i høj grad forbedre patienternes livskvalitet. Men den høje forekomst af vaskulær restenose (RS) efter angioplastik påvirker ofte den langsigtede behandlingseffektivitet. Tidligere undersøgelser har vist, at spredning og migration af vaskulære glatte muskelceller (VSMC'er) er nøglefaktorer i udviklingen af vaskulær restenose efter angioplastik. Efter endotelskade omdannes VSMC'er i intima fra kontraktile til syntetiske under påvirkning af forskellige vækstfaktorer, cytokiner og inflammatoriske mediatorer, og de migrerer mod subendometriet. Overproliferation er et vigtigt trin i dannelsen af neointima. Derfor er effektiv hæmning af VSMC-proliferation og -migration blevet et centralt fokus i forebyggelsen og behandlingen af vaskulær restenose. Danggui-polysaccharider er de vigtigste bioaktive komponenter i den traditionelle kinesiske medicin Danggui, som spiller en vigtig rolle i antiinflammatorisk, antitumor- og immunregulering. Der er dog endnu ikke rapporteret om anti-RS-effekten af Angelica-polysaccharider. I dette eksperiment blev Angelica sinensis-polysaccharider brugt til at behandle humane vaskulære glatte muskelceller (hVSMC'er), man observerede VSMC'ernes spredning, migration og invasionsstatus og undersøgte den mulige molekylære mekanisme for Angelica sinensis-polysaccharider, der regulerer VSMC-funktionen, hvilket giver strategier for tidlig indgriben og behandling af vaskulær restenose.

Aktive stoffer fra traditionel kinesisk medicin har i lang tid været brugt til at forebygge vaskulær restenose efter PCI på grund af deres minimale bivirkninger. Som den vigtigste aktive ingrediens i Angelica sinensis har polysaccharider forskellige vigtige biologiske aktiviteter såsom antioxidant, antitumor, hæmatopoietisk regulering, immunregulering og neurobeskyttelse. Forskning har vist, at Angelica-polysaccharider kan forbedre det hæmatopoietiske mikromiljø i knoglemarven ved at regulere de hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven. Desuden kan Angelica-polysaccharider forbedre akut leverskade hos rotter forårsaget af for meget acetaminophen (APAP) ved at hæmme oxidativ stress og hepatocyt-apoptose. Mekanistisk set kan den biologiske aktivitet af Angelica sinensis-polysaccharider opnås ved at regulere flere signalveje. Danggui-polysaccharider regulerer hypoxi-induceret apoptose og autofagi i neurale stamceller fra rotter ved at nedregulere BNIP3 og aktivere mTOR- og Notch-signalveje. Den seneste forskning har vist, at Angelica-polysaccharider hæmmer vækst, migration og invasion af Hela-celler fra livmoderhalskræft ved at regulere p38-signalvejen. Virkningerne og de potentielle mekanismer af Angelica-polysaccharider på spredningen af vaskulære glatte muskelceller og reparationen af beskadigede blodkar er dog ikke blevet undersøgt. I denne undersøgelse fandt vi, at Angelica-polysaccharidserum signifikant hæmmede Ang II og HB EGF-induceret spredning, migration og invasion af hVSMC'er in vitro. Og yderligere demonstrere, at den hæmmende effekt af Angelica sinensis polysaccharidserum på hVSMC-spredning, migration og invasion opnås ved at hæmme proteinaktivitet i PI3K/AKT-signalvejen.
Det er velkendt, at Ang Ⅱ er en kendt patogen faktor for aterosklerose, hypertension og vaskulær restenose. Ifølge rapporter er høje niveauer af HB-EGF forbundet med en høj risiko for stentrestenose. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at Ang II og HB EGF i høj grad kan inducere spredning, migration og invasion af hVSMC'er. Det er værd at bemærke, at Angelica-polysaccharider kan reducere sprednings-, migrations- og invasionsniveauerne af hVSMC'er induceret af Ang II og HB-EGF betydeligt. Derudover er nogle migrationsregulerende proteiner, herunder celleadhæsionsmolekyler ICAM1, VCAM-1, MMP2 og MMP9, blevet rapporteret som vigtige reguleringsproteiner for unormal VSMC-migration. MMP'er, især MMP2 og MMP9, aktiveres hurtigt efter vaskulær skade. Resultaterne af denne undersøgelse viser, at Angelica polysaccharidserum kan hæmme ekspressionen af MMP2 og MMP9 induceret af Ang II- og HB-EGF-stimulering.
PI3K/AKT-signalvejen regulerer i vid udstrækning cellulær immunitet, proliferation, differentiering og apoptoseprocesser. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at PI3K/AKT-signalvejen spiller en vigtig rolle i aktivering af hVSMC-proliferation og -migration samt i neointimal hyperplasi efter vaskulær skade. Aktiveringen af PI3K/AKT-signalvejen kan føre til restenose af blodkarrene inden i stenten. Tværtimod kan den nanopartikeleluerende stent, der indeholder AKT1 siRNA, effektivt lindre restenose i stenten. I den arterielle model for stentimplantation i hovedpulsåren kan gefitinib-belagte balloner hæmme VSMC-proliferation og fremme celleapoptose ved at undertrykke PI3K/AKT-signalvejen. Eksperimenter har også vist, at stimulering af humane lungearterie-VSMC'er med PDGF kan aktivere PI3K. PI3K regulerer ribosom S6-protein ved at fosforylere det nedstrøms ribosomale protein p7OS6K af AKT og derved fremme VSMC-proliferation og migration. IGF-1 kan effektivt hæmme denne proces, hvilket viser, at PDGF inducerer VSMC-proliferation og migration på en PI3K-afhængig måde. Zhou et al. simulerede den mekaniske stimulering af VSMC'er efter stent-implantation in vitro og fandt, at belastning af mus-VSMC'er med 5%- og 20%-potentiale i 6 timer kunne aktivere PI3K/AKT-signalvejen og downstream GSK. Derudover hæmmer ginsenosid R1 VSMC-proliferation, migration og neointimal hyperplasi gennem PI3K/Akt-signalvejen. Denne undersøgelse viste, at PI3K/Akt-signalvejs-agonisten IGF-1 kan vende den hæmmende effekt af Angelica sinensis polysaccharid-serum på hVSMC-proliferation, migration og invasion.
Sammenfattende kan Angelica polysaccharid-serum med succes hæmme spredning, migration og invasion af hVSMC'er stimuleret af Ang II og HB EGF. En af de vigtige virkningsmekanismer er at reducere aktiviteten af PI3K/Akt-signalvejen. Denne undersøgelse giver en ny terapeutisk strategi til bekæmpelse af vaskulær restenose.