Undersøgelse af den forbedrende effekt af Chuanxuduan saponin VI på neurogenese og kognitiv funktion hos mus med søvnmangel
Søvnmangel (SD) henviser til en tilstand med delvist eller fuldstændigt tab af normal søvn forårsaget af forskellige årsager, som er meget udbredt i det nuværende samfund. Langvarig søvnmangel kan føre til funktionsforstyrrelser i kroppen og forårsage neurokognitiv dysfunktion. Forskning har bekræftet, at søvnmangel aktiverer mikroglia i centralnervesystemet og får dem til at frigive neurotoksiske molekyler. Aktiverede mikroglia påvirker den kognitive funktion gennem mekanismer som neurogenese i hippocampus og synaptisk plasticitet. Søvnmangel har en alvorlig indvirkning på folks fysiske og mentale sundhed og er et socialt folkesundhedsproblem, som ikke kan ignoreres. Der er et stort potentiale i at udvikle effektive lægemidler til intervention.

Asprosaponin VI (ASA VI) er et triterpenoid saponin isoleret fra den traditionelle kinesiske medicin Dipsaci Radix, som har gode antiosteoporose-, antiinflammatoriske og neurobeskyttende virkninger. Tidligere undersøgelser viste, at ASAVI effektivt kan trænge igennem blod-hjerne-barrieren, regulere mikroglias funktion, fremme spredning og differentiering af neurale stamceller og vise god farmakologisk aktivitet i undersøgelser mod depression og demens. Dette studie undersøgte den forbedrende effekt af ASA VI på kognitiv funktion hos mus med søvnmangel og udforskede yderligere dets virkningsmekanisme, hvilket danner grundlag for udviklingen af relaterede interventionslægemidler.

Søvnmangel kan have omfattende og dybtgående effekter på kognitiv adfærd og er tæt forbundet med forekomsten af forskellige sygdomme. Denne undersøgelse viste, at søvnmangel påvirker musenes korttidshukommelse og rumlige indlærings- og hukommelsesevner betydeligt, øger antallet af mikroglia, øger ekspressionsniveauet for inflammatoriske faktorer og hæmmer neurogenesen i hippocampus hos voksne. Interventionen af den naturlige aktive ingrediens ASA VI forbedrede signifikant den kognitive funktion hos mus med søvnmangel, mens den hæmmede ekspressionen af pro-inflammatoriske cytokiner IL-1 β, TNF - α og IL-6 i hippocampus, øgede ekspressionsniveauerne af anti-inflammatoriske cytokiner IL-4, IL-10 og den neurotrofiske faktor BDNF og fremmede neurogenese i hippocampus. Dette indikerer, at ASA VI som et antiinflammatorisk og neurobeskyttende lægemiddel har den effekt, at det forbedrer indlæring og hukommelse hos mus med søvnmangel.
Mikroglia er en type meget heterogen immuncelle, som ikke stammer fra centralnervesystemet. De spiller en vigtig rolle i immunovervågning og opretholdelse af homeostase i det indre miljø. Når de stimuleres, forkorter mikroglia deres grene, udvider deres cellelegemer og går ind i en immunforsvarstilstand, hvor de frigiver en stor mængde proinflammatoriske cytokiner. Denne undersøgelse viste, at søvnmangel kan fremkalde overdreven aktivering af mikroglia i hippocampus og derved øge overudtrykket af pro-inflammatoriske cytokiner IL-1 β, TNF - α og IL-6. Når søvnmanglen fortsætter, kan disse inflammatoriske faktorer føre til kronisk neuroinflammation og forårsage kronisk skade på neuroner, astrocytter, oligodendrocytter og andre hjerneceller, hvilket i sidste ende fører til kognitiv dysfunktion hos mus. ASA VI-intervention kan forbedre stigningen i antallet og overfladearealet af mikroglia i hippocampus hos mus forårsaget af søvnmangel og øge antallet af grene. Samtidig med at det reducerer udskillelsen af proinflammatoriske molekyler, øger det også udtrykket af antiinflammatoriske molekyler og neurotrofiske faktorer. Disse resultater tyder på, at den mulige mekanisme, hvormed ASA VI forbedrer den kognitive funktion hos mus med søvnmangel, er ved at omdanne den pro-inflammatoriske fænotype af mikroglia til en neurobeskyttende fænotype. Disse neurobeskyttende mikroglia udskiller ikke kun antiinflammatoriske cytokiner for at undertrykke neuroinflammation, men udskiller også neurotrofiske faktorer for at reparere beskadiget væv og udøve neurobeskyttende funktioner. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at sammenlignet med ASA VI-interventionsgruppen påvirkede LY294002-inhibitorbehandling ikke signifikant morfologien og mængden af mikroglia, udtrykket af inflammatoriske faktorer og neurotrofiske faktorer, hvilket indikerer, at ASA VI i hippocampus hos søvnberøvede mus regulerer mikroglial fænotype uafhængigt af PI3K/Akt-signalvejen. Selvom der ikke var nogen signifikant forskel i ekspressionen af hippocampale inflammatoriske faktorer mellem LY294002-gruppen og ASA VI-gruppen, reducerede LY294002-behandlingen ekspressionsniveauerne af antiinflammatoriske cytokiner IL-4, IL-10 og neurotrofisk faktor BDNF til en vis grad, mens den øgede ekspressionsniveauerne af proinflammatoriske cytokiner IL-1 β, TNF - α og IL-6 til en vis grad. Lin Jianan et al. rapporterede, at ginsenosid CK hæmmer inflammation medieret af mikroglia gennem PI3K/AKT-signalvejen. Disse resultater tyder på, at PI3K/Akt-signalvejen kan være involveret i reguleringen af neuroinflammation medieret af mikroglia, og dens rolle i ASA VI-medieret hippocampal inflammation i søvnberøvede mus skal undersøges yderligere.
Neurogenesen i den voksne hippocampus spiller en vigtig rolle i hjernens plasticitet og vedligeholdelse af neurale netværk, og funktionsforstyrrelser kan føre til forskellige menneskelige sygdomme, herunder depression, angst, kognitiv svækkelse og neurodegenerative sygdomme. Når der opstår betændelse i hjernen, overaktiveres de vigtigste neuroimmunceller i hjernen - mikroglia - og frigiver inflammatoriske mediatorer og neurotoksiske molekyler, der i høj grad hæmmer neurogenesen i den voksne hippocampus, hvilket fører til en øget risiko for følelsesmæssige forstyrrelser og kognitiv dysfunktion. De nydannede neuroner i gnavernes hippocampus kommer hovedsageligt fra det subgranulære område (SGZ) i gyrus dentatus, som spiller en vigtig rolle i dannelsen og konsolideringen af hukommelsen. Forskning har vist, at neuroinflammatoriske molekyler, der frigives af mikroglia, kan påvirke neurogenesen i den voksne hippocampus ved at hæmme PI3K/Akt-signalvejen. Denne undersøgelse viste, at PI3K/Akt-signalvejen og antallet af nye neuroner i hippocampus hos søvnberøvede mus var signifikant hæmmet. ASA VI-intervention aktiverede PI3K/Akt-signalvejen i hippocampus hos søvnberøvede mus og fremmede neurogenese i den voksne hippocampus. Efter blokering af PI3K/Akt-signalvejen med LY294002 faldt antallet af nyligt genererede neuroner i hippocampus betydeligt, og forbedringseffekten af ASA VI på kognitiv funktion hos søvnberøvede mus blev afskaffet af LY294002. Liu et al. rapporterede, at ASA VI kan fremme spredning og overlevelse af neurale stamceller ved at aktivere PI3K/AKT-vejen og fremme deres differentiering til neuroner, beskytte neurale stamceller mod virkningerne af neuroinflammation og derved forbedre hippocampal neurogenese, depressionslignende adfærd, angstlignende adfærd og kognitiv dysfunktion hos mus med kronisk neuroinflammation. Disse resultater indikerer, at den forbedrende effekt af ASA VI på den kognitive funktion hos mus med søvnmangel afhænger af den PI3K/Akt-signalering, der medierer den neurogene vej.
Sammenfattende viste denne undersøgelse, at ASA VI fremmer neurogenese i den voksne hippocampus ved at regulere fænotypen af mikroglia i hippocampus, øge BDNF-ekspressionen og aktivere PI3K/Akt-signalvejen og derved forbedre den kognitive funktion hos mus med søvnmangel. ASA VI har potentielle udviklingsmuligheder som et antiinflammatorisk og neurobeskyttende lægemiddel.