Baicalin regulerer Rho ROCK-MLC-stien for at hæmme vækst og metastase af brystkræftceller
Brystkræft er kendt som "breast rock", "breast stone carbuncle" osv. i kategorien traditionel kinesisk medicin. Det er en af de mest almindelige ondartede tumorer blandt kvinder. I de senere år har forekomsten været stigende, og debutalderen bliver yngre og yngre, hvilket udgør en alvorlig trussel mod kvinders sundhed. Selvom brystkræft har gjort betydelige fremskridt inden for tidlig screening, kirurgi, kemoradioterapi og andre teknologier, er den kliniske mangel på sikre og effektive lægemidler til systemisk metastase af avanceret brystkræft vanskeligheden ved klinisk behandling på nuværende tidspunkt og også en af de vigtigste dødsårsager for brystkræftpatienter. Traditionel kinesisk medicin og dens aktive ingredienser er blevet rapporteret at have den virkning, at de hæmmer brystkræftmetastase, og er blevet et af forskningens hotspots for brystkræftmetastasemedicin. Baicalein er en af de vigtigste bioaktive komponenter i den traditionelle kinesiske medicin Scutellaria baicalensis, som har vist sig at have anti-tumor, anti-inflammatorisk, anti-kar-sygdom og antibakterielle aktiviteter i både in vitro- og in vivo-undersøgelser. I de senere år har baicalein tiltrukket sig mere og mere opmærksomhed, fordi det kan hæmme spredningen af tumorceller eller inducere apoptose og autofagisk celledød af lavtoksiske kræftceller, især fordi det kan hæmme metastasen af brystkræft. Den unormalt aktiverede RhoA og ROCK i brystkræftvæv får fosforyleringen af downstream MLC til at stige, hvilket fører til cellemigration og invasion. Formålet med denne undersøgelse var at etablere en nøgen musemodel af xenotransplantation af brystkræft hos mennesker, observere effekten af baicalein på vækst og metastase af brystkræft in vivo og udforske mekanismen for baicalein, der deltager i ROCK-medieret cytoskeletomorganisering og hæmmer migrationen af MDA-MB-231-celler fra brystkræft hos mennesker.

Scutellaria baicalensis-ekstrakt, som er et effektivt ekstrakt af Scutellaria baicalensis-rod, har vist sin anticancerevne i forskellige kræftformer. Nogle undersøgelser har vist, at baicalein kan hæmme PI3K/AKT-signaltransduktion for at fremkalde apoptose og autofagi af brystkræftceller og påvirke brystkræftcellers invasion og migrationsevne ved at hæmme ekspressionen af MMP-2 og MMP-9. Den antitumorale effekt af baicalein er dog ikke blevet bekræftet i kliniske forsøg, og den specifikke mekanisme for dens hæmning af brystkræftcellemigration er endnu ikke blevet afklaret. I denne undersøgelse blev det på den nøgne musemodel af human brystkræft xenograft tumor observeret, at baicalein kan hæmme væksten af brystkræft in situ tumor og lungemetastase, og dens hæmmende virkning er mindre end paclitaxel, men det har ingen signifikant indvirkning på vægten, lever- og nyrefunktioner hos nøgne mus, hvilket indikerer, at baicalein kan være relativt sikkert til forebyggelse og behandling af brystkræft, hvilket er i overensstemmelse med de tidligere in vivo-forskningsresultater af baicalein, der hæmmer lungemetastase af brystkræft hos nøgne mus.

Tumorcellers migrationsevne er en af hovedårsagerne til tumormetastase, og cellemigration reguleres af Rho-familiens gener. De deltager i kræftmetastasering ved at regulere reorganisering af celleskelettet, celleadhæsion og cellebevægelse. Migrationen af individuelle eller kollektive tumorceller er et vigtigt skridt i denne komplekse proces, der involverer remodellering af ekstracellulær matrix (ECM) og dynamisk rekombination med tilstødende celler og basale bindevævsceller, signalproteiner og stilladskomponenter relateret til cytoskelettet for at koordinere cellernes vedhæftning til ECM. I denne undersøgelse blev det observeret, at baicalein har en hæmmende effekt på migrationen af MDA-MB-231-celler. I lighed med de eksperimentelle resultater af denne undersøgelse er der rapporter om, at baicalein kan hæmme spredningen og migrationen af MDA-MB-231-celler ved at undertrykke udtrykket af MMP-9-protein.

Proteiner i RhoA-familien spiller en regulerende rolle i cellemigration og -bevægelse. RhoA er et af de små molekylvægts G-proteinmedlemmer i Ras-superfamilien, der hovedsageligt er involveret i regulering af tumorcelleinvasion og metastase ved at påvirke cytoskelettet. Rac1 er medlem af Rho-familiens Rac-underfamilie, som kan regulere cellevækst og reorganisering af cytoskelettet. Det er en multifunktionel regulator af mange cellulære processer, herunder cellecyklus, intercellulær adhæsion og regulering af cellemotilitet gennem aktinnetværket. Rho-relateret proteinkinase (ROCK) er en kinase, der tilhører AGC (PKA/PKG/PKC)-serin-treonin-kinasefamilien. Det er et downstream-måleffektormolekyle for RhoA og deltager hovedsageligt i reguleringen af celleform og bevægelse ved at virke på cytoskelettet. Det har vist sig, at rotte-ROCK er den første effektor af Rho, som inducerer dannelse af stressfibre og klæbende plaques ved at fosforylere downstream myosin light chain MLC. I øjeblikket er der identificeret to ROCK-isoformer hos mus, ROCK1 og ROCK2. Vi fandt i vores eksperiment, at baicalein, når det bruges alene eller i kombination med den specifikke hæmmer Y-27632 af ROCK, kan ændre cytoskeletets reorganisering af celler, hæmme cellemigration og undertrykke proteinekspressionsniveauerne af ROCK1, Rac1 og RhoA samt hæmme fosforyleringen af MLC. Dette tyder på, at baicaleins hæmning af kræftcellemigration kan være relateret til Rho ROCK-MLC-vejen.

Sammenfattende kan baicalein hæmme tumorvækst og lungemetastase af den humane brystkræftcelle MDA-MB-231 xenografttumor i nøgne mus og har ingen åbenlys hepatorenal toksicitet. Desuden kan baicalein påvirke udtrykket af cytoskeletproteiner ved at regulere Rho ROCK-MLC-vejen og derved hæmme migrationen af brystkræftceller.