Optimering af processen til fremstilling af fast dispersion med hurtig frigivelse af artemisinin ved hjælp af et dobbelt bæresystem
Malaria er en meget dødelig, ondartet infektionssygdom, der forårsages af malariaparasitter, overføres af myg og er vidt udbredt over hele verden. Malariaparasitternes cykliske transmission og komplekse livscyklus har gjort det vanskeligt helt at udrydde malaria. De fleste traditionelle malariamedicin, såsom klorokin, kinin, imiquin og piperakin, har udviklet resistens og er blevet ineffektive. Malariamedicin i Artemisinin-klassen (ART) har en hurtig effekt og er i øjeblikket anerkendt for at have lav toksicitet og har endnu ikke vist tydelig resistens og er blevet førstevalgs-malariamedicin. ART er en sesquiterpenlacton, der udvindes af Artemisia annua L.-blade. Det er ikke kun det eneste førsteklasses malariamedicin til behandling af malaria, men har også forskellige biologiske aktiviteter som antiviral, immunregulering, antiinflammatorisk, antiparasitisk, svampedræbende og antitumor. Men på grund af dets ringe vand- og lipidopløselighed er det et dårligt opløseligt lægemiddel med ufuldstændig absorption in vivo og lav biotilgængelighed. For effektivt at løse disse problemer, der begrænser den kliniske anvendelse af artemisinin, er der i de senere år blevet anvendt mange nye metoder til artemisininbaserede lægemiddelformuleringer, blandt hvilke fast dispersionsteknologi har fået opmærksomhed.

Fast dispersion (SD) er et dispersionssystem, der dannes ved at sprede faste hydrofobe aktive farmaceutiske ingredienser i molekylær eller mikrokrystallinsk tilstand i en fast hydrofil inert bærer. Det kan øge lægemidlets opløselighed og opløsning betydeligt, fremme oral absorption af lægemidler, forbedre biotilgængeligheden og kan også opnå stabile og stærkt dispergerede lægemidler eller endda opnå vedvarende og kontrollerede frigivelseseffekter ved at vælge passende bærere og hjælpestoffer. Ansari et al. fremstillede en fast dispersion af dihydroartemisinin ved hjælp af PVP K30 som en enkelt bærer og fandt, at dihydroartemisinin eksisterede som et amorft kompleks med bæreren med en opløselighed, der var 50 gange højere end for den aktive farmaceutiske ingrediens; Yang et al. fremstillede en fast dispersion af evodiamin ved hjælp af poloxamer 188 som den optimale bærer, hvilket i høj grad forbedrede opløsningen af lægemidlet uden at påvirke dets indhold og morfologi; Li et al. fremstillede ART solid dispersion (ART-SD) og ART-SD med vedvarende frigivelse ved hjælp af PEG 6000 lecithin som en dobbelt bærer og III akrylharpiks som en enkelt bærer. Sammenlignet med en enkelt bærer kan fremstilling af faste dispersioner ved hjælp af en blandet bærer sammensat af to eller flere bærere have flere fordele ved at regulere lægemiddelfrigivelseshastigheden og forbedre lægemiddelopløsningen. Det er dog i øjeblikket uklart, om typen af bærer har indflydelse på opløsningen af ART, og procesbetingelserne for fremstilling af ART-SD med hurtig frigivelse ved hjælp af dobbelte bærere er ikke blevet optimeret. Denne artikel bruger lecithin, en almindeligt anvendt bærer til faste dispersioner, og PEG 6000 eller PVP K30 som dobbelte bærere for at sammenligne virkningerne af forskellige bærertyper og forhold på lægemiddelopløsning. Fremstillingsprocessen for ART-SD med hurtig frigivelse af to bærere optimeres, og eksistensen af lægemiddelbærere i den faste dispersion, der fremstilles med den optimale recept, afklares ved hjælp af IR- og DSC-metoder, hvilket lægger et vigtigt fundament for at forbedre den kliniske effekt af dårligt opløselige lægemidler.

Fast dispersionsteknologi dispergerer lægemidler højt i egnede bærematerialer og findes i amorfe, mikrokrystallinske, molekylært dispergerede eller kolloidale dispergerede tilstande. Efter kontakt med mave-tarmvæsker accelereres lægemidlets opløsningshastighed, hvilket fremmer lægemiddelabsorptionen og forbedrer biotilgængeligheden og dermed forbedrer problemet med dårlig oral absorption af dårligt opløselige lægemidler. I henhold til bærerens egenskaber og egenskaberne ved lægemiddelfrigivelse opdeles faste dispersioner i hurtig frigivelse, kontrolleret frigivelse og enterisk coatede faste dispersioner. Denne artikel vælger hydrofile bærematerialer og udnytter deres gode befugtningsegenskaber til at muliggøre hurtig frigivelse af ART i ART-SD med hurtig frigivelse. Opløsningshastigheden inden for 50 minutter er meget højere end for fysiske blandinger og ART-råmaterialer, hvilket er gavnligt for at løse problemet med ufuldstændig absorption af ART oral administration.

For det andet kan dobbeltbærere øge lægemiddelopløsningen i højere grad end enkeltbærere. Sojalecithin har opløselighedsegenskaber, mens PVP K30 har egenskaber, der øger befugtningen, reducerer overfladespændingen i opløsningsmedier og hæmmer krystallisering af lægemidler. PVP K30 bruges i vid udstrækning til at forbedre opløsningen af dårligt opløselige lægemidler. PEG 6000 er også blevet blandet med lecithin som en dobbelt bærer til fremstilling af ART-SD, men effekten af forskellige sammensatte bærere på opløsningen af ART fra ART-SD er i øjeblikket uklar, og procesbetingelserne for fremstilling af ART-SD ved hjælp af dobbelte bærere er ikke blevet optimeret. Denne artikel undersøger effekten af phosphatidylcholin kombineret med PVP K30 og PEG 6000 som dobbelte bærere på opløsningen af ART. Det viser sig, at fosfatidylcholin PVP K30 er overlegen, og forholdet mellem de to bestemmes. Baseret på dette optimeres procesbetingelserne for fremstilling af ART-SD med hurtig frigivelse ved hjælp af opløsningsmiddelmetoden med to bærere, hvilket lægger et vigtigt fundament for udviklingen af nye ART-formuleringer.

I dette eksperiment blev ART's opløsningshastighed brugt som evalueringsindeks. Gennem enkeltfaktorscreening af dobbeltbærertyper, sammensatte bærerforhold, reaktionstid, opløsningsmiddeldosering osv. blev den optimale formulering til fremstilling af ART-SD med hurtig frigivelse ved hjælp af dobbeltbærersystem bestemt som: 50 mg ART, 50 mg sojalecithin, 350 mg PVP K30 (sojalecithin og PVP K30 i forholdet 1:7). Lægemiddelindholdet i den faste dispersion, der blev fremstillet ved den optimale proces, var 10,55% ± 0,04% og nåede opløsningsligevægt efter 30 minutter. Opløsningshastigheden inden for 50 minutter var 87,21% ± 2,28%, betydeligt højere end PM 3,45% ± 1,68% og ART-råmateriale 0,05% ± 0,15%. DSC- og IR-analyser viser, at der er dannet hydrogenbindinger mellem ART og bæreren, og at de eksisterer i en ny amorf tilstand. Yderligere forskning vil blive udført for at afgøre, om ART-SD kan forbedre den lave orale biotilgængelighed af ART som et dårligt opløseligt lægemiddel, forbedre dets anti-malariaaktivitet og give mere effektive anti-malaria-lægemidler til klinisk brug.