Hvad er reglerne for udenlandske nikotinamidmononukleotid-råvarer?

Beta-nikotinamidmononukleotid (NMN) er det nuværende "Netflix"-råmateriale. Den statslige administration for markedsovervågning og -regulering (SAMSAR) støtter i sit "svar på anbefaling nr. 1067 fra den fjerde session af den 13. nationale folkekongres" grundforskning i NMN og relaterede produkter og guider den standardiserede udvikling af NMN og relaterede produkter.
I øjeblikket sælges NMN-produkter, der cirkulerer i Kina, hovedsageligt i form af grænseoverskridende e-handel, og med udviklingen af markedet er der flere og flere retninger inden for videnskabelig forskning involveret. I det følgende vil vi introducere markedsskalaen, råmaterialesammensætningen, udenlandske regler, effektivitetskrav, sikkerhed osv. og håber også at lade forbrugerne forstå udviklingen af NMN i udlandet mere tydeligt.
1. Markedsstørrelsen på det amerikanske markedsundersøgelsesfirma (GlobeNewswire) viser, at det globale salg af NMN-råmateriale i 2022 anslås til 280 millioner amerikanske dollars, og det forudsiges, at salget af NMN-råmateriale i 2028 vil nå 496 millioner amerikanske dollars, en sammensat årlig vækstrate på 10,0% [1]. De største leverandører omfatter GeneHarbor, Herbalmax, japanske Shinkowa og EffePharm. Den kombinerede andel af råvarer fra de fire nåede en markedsandel på 83%.

Kina er det største forbrugermarked for NMN, og ifølge data fra AiMedia Data Center nåede markedsstørrelsen på fødevarer, der indeholder NMN-ingredienser, op på 5,106 milliarder yuan i 2020, en årlig vækst på 34,87%, og det forventes at stige til 27,013 milliarder yuan i 2023 med en vækstrate på næsten 70,25%, med en relativt hurtig vækstrate i branchen [2]. Markedsstørrelsen og vækstraten er vist i figuren nedenfor.

Ovenstående data viser, at de nuværende råvareleverandører dybest set er fra kinesiske virksomheder, hvilket fuldt ud viser, at kinesiske råvarer i det globale omfang af eksistensen af en stor konkurrencefordel. Med den fortsatte uddybning af vores grundforskning kan det blive en kernevariant af kosttilskudsråvarer, der eksporteres fra Kina, og også blive en konkret udførelse af Kinas sundhedsfødevare "going overseas" -strategi. Derudover er Kinas markedsstørrelse også verdens største, hvilket fuldt ud viser, at hvis NMN bruges som en ny fødevareingrediens eller helsekostingrediens i fremtiden, kan det bedre imødekomme forbrugernes behov.
2. råmaterialeingrediens β-nikotinamidmononukleotid (NMN) er et nukleotid, der stammer fra ribose og nikotinamid. NMN er forstadiet til nikotinamid-adenindinukleotid (NAD+).
Undersøgelser har vist, at pattedyr ikke kan indtage NAD+ direkte, og for at opretholde NAD+-homøostasen i kroppen er NAD+-biosyntesen i pattedyr hovedsageligt afhængig af nikotinamid-remediationsvejen, der involverer forstadier som NAM og nikotinamid-ribonukleinsyre (NRNA) [3].
I øjeblikket omfatter forløberne for nikotinamid-ribonukleinsyre hovedsageligt følgende to forbindelser: β-nikotinamid-mononukleotid (NMN) og nikotinamid-ribosid (NR), og deres tilsvarende strukturformler er vist nedenfor.

Ud fra ovenstående strukturformel kan man se, at NMN kun har en fosfatgruppe mere end NR, og at de andre strukturer er mere eller mindre de samme. Det har vist sig, at NR omdannes til NMN af nikotinamid-nukleosidkinaser (NRK'er), når det kommer ind i cellen.
I pattedyr genereres NMN fra nikotinamid (Nam) katalyseret af Nampt, og efterfølgende katalyseres NMN af nikotinamidmononukleotidadenosintransferase (Nmnat) for at generere NAD+.
Ekstracellulær NMN skal defosforyleres til nikotinamid-ribosid (NR) for at komme ind i den intracellulære hepatocyt. Når NR er kommet ind i den intracellulære, fosforyleres det af nikotinamidribosidkinase (NRK1) for at danne NMN, som efterfølgende kombineres med ATP for at danne NAD+.
NMN omdannes til NAD+ i menneskekroppen for at kunne udføre sine fysiologiske funktioner, såsom aktivering af det NAD+ substratafhængige enzym Sirt1 (histondeacetylase, også kendt som silencing regulator protein), regulering af celleoverlevelse og -død og opretholdelse af redoxtilstanden osv. [4].
De nuværende metoder til fremstilling af NMN kan inddeles i to hovedkategorier: kemisk syntese og biologiske metoder. Den kemiske syntesemetode er blevet undersøgt tidligere og syntetiseres hovedsageligt ved forskellige syntetiske trin ved hjælp af nikotinamid, tetraacetylribose osv. som råmaterialer. Sammenlignet med den kemiske syntesemetode har fremstilling af NMN ved biologisk metode fordelene ved enkel teknisk rute, praktisk drift, grøn miljøbeskyttelse og lave produktionsomkostninger.
På nuværende tidspunkt er den enzymatiske syntese af NMN hovedsageligt baseret på dannelsen af NMN ved hjælp af nikotinamidphosphoribosylpyrophosphat (PRPP) og nikotinamid som substrater katalyseret af nikotinamidphosphoribosyltransferase (Nampt eller Namprt). Udbyttet af NMN kan øges ved at konstruere mutationen af NAMPT på kunstig vis eller ved at bruge de genetisk manipulerede bakterier, der indeholder NAMPT, til at realisere den effektive transformation af syntese [5].
3. Udenlandske regler β-nikotinamidmononukleotid (NMN) og nikotinamidmononukleosid (NR) er forstadier til NAD+. Som fødevareingredienser eller kosttilskudsingredienser er deres krav i udenlandske regler opsummeret i følgende tabel.

Som man kan se, er NR grundlæggende godkendt som fødevareingrediens i EU, USA og Japan, og det svarer til en kilde til B3-vitamin (niacin).NMN er reguleret som fødevareingrediens i Japan og USA.NMN/NR er reguleret som et naturligt sundhedsprodukt i Canada.
Der er også mange kinesiske virksomheder, der i øjeblikket ansøger om New Dietary Ingredient (NDI) fra FDA, hvilket kan ses på FDA's hjemmeside, som vist nedenfor [6].

Som man kan se, er både ansøgning nummer 1234 og 1240 NMN-ansøgninger, og FDA har reageret på denne ansøgning i overensstemmelse hermed.
Vi kan også se, at der er en række NMN-produkter på markedet i USA. Dette kan ses i FDA's ansøgningsdokumenter om struktur/funktionsanprisninger som vist nedenfor [7].

Disse oplysninger synes at være i modstrid med NDI-ansøgningen, som er en del af de amerikanske regler for kosttilskud. Ifølge FDA's regler om NDI-ansøgninger kan ingredienser, der er blevet markedsført i USA før den 15. oktober 1994, markedsføres direkte uden at ansøge om en NDI. Hvis du ikke kan bekræfte det, kan du ansøge om en NDI-ansøgning. Derfor tror mange virksomheder måske, at denne ingrediens er blevet solgt på det amerikanske marked før den 15. oktober 1994, og at de derfor ikke behøver at ansøge om en NDI-registrering.
4. Funktionelle krav I de senere år har der været et stigende antal undersøgelser af NMN's biologiske funktioner [8,9-18], såsom: forbedring af aldersrelateret patofysiologi og sygdomstilstande, betydelig reduktion af aldersrelateret fysiologisk tilbagegang, forbedring af cellulær energistatus, nervesystemet og hjernekognition (Alzheimers) osv. og har vist gode resultater i forbedringen af hjertesygdomme, diabetes og mange andre sygdomstilstande. Organiseret som vist i tabellen nedenfor.

Vi downloadede en struktur/funktionsapplikation for Swanson Health Products, NMN i den amerikanske FDA [19], som du kan se et skærmbillede af nedenfor:

Oversættelsen hævder følgende: (1) NMN er en forløber for NAD+ og er afgørende for cellernes sundhed. (2) Energimetabolisme. (3) Kan understøtte sunde blodsukkerniveauer og metabolisk funktion. De fleste af de relaterede funktionelle påstande kommer dog fra dyreforsøg, så det kan kun forsigtigt fastslås, at NMN har en vis relevant effekt, som stadig skal bekræftes ved efterfølgende fuld validering, herunder validering på mennesker og andet omfattende arbejde.
5. Sikkerhed og klinisk forskning Som nævnt ovenfor er sikkerhed en vigtig indikator for fødevarer, og NR er blevet godkendt som fødevareingrediens i større lande og regioner over hele verden, så dets sikkerhed er blevet bevist, og NMN er som en ny ingrediens blevet godkendt som fødevareingrediens i Japan og kan bruges som ingrediens i kosttilskud i andre lande og regioner, hvilket betyder, at dets sikkerhed er blevet verificeret. NMN som en ny ingrediens er blevet godkendt som fødevareingrediens i Japan og kan bruges som ingrediens i kosttilskud i andre større lande og regioner, hvilket indikerer, at dets sikkerhed er blevet verificeret til en vis grad.
Der mangler dog stadig sikkerhedsdata på mennesker, og mange kliniske forsøg med NMN rundt om i verden involverer sikkerhed og andre relaterede funktionelle evalueringer. Vi har samlet en liste over kliniske studier, der involverer NMN på verdensplan, og resultaterne er vist i tabellen nedenfor.

Som det fremgår af de 28 kliniske studier, der er nævnt ovenfor, handlede 10 kliniske studier om sikkerhed. Det antages, at sikkerhedsdataene for NMN også vil blive præsenteret i den nærmeste fremtid.
Kort sagt er β-nikotinamidmononukleotid (NMN) og nikotinamidmononukleosid (NR), som er forstadier til NAD+, kun blevet solgt som videnskabeligt forskningsmateriale til forskningsorganisationer, og det har været dyrt i de sidste par år.
I de senere år er optagelsen og aktiviteten af NMN i menneskekroppen blevet forbedret af visse bioteknologier, og produktionsomkostningerne er blevet reduceret. Dyreforsøg har foreløbigt bekræftet dets brede vifte af effekter, og det er gradvist begyndt at dukke op inden for kosttilskud i udlandet, men manglen på eksperimentelle data på mennesker har endnu ikke givet omfattende støtte til dets grundlæggende forskningsdata.
It is believed that with the continuous development of global clinical research experiments, it will gradually be recognized by the government departments of the United States, the European Union and other countries. As a major country in the production of NMN raw materials, in addition to the accumulation of basic research data, it will gradually become a reality for NMN to become a new food ingredient and health food ingredient, so that it can better serve the Chinese consumers and satisfy the people’s pursuit of a healthy and beautiful life. References: 1. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/14/2479548/0/en/Nicotinamide-Mononucleotide-NMN-Size-Share-Growth-2022- 2028-Latest-Developments-Revenue-Gross-Margin-Key-Players-Market-Drivers-Challenges-Trends-Distributors-Customers-and-Forecast. html.2. https://www.iimedia.cn/c1020/77260.html.3.RAJMAN L, CHWALEK K, SINCLAIR D A. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence [J]. Cell Metab, 2018, 27(3): 529-47.4. ZHAO Juan, ZHANG Jian, YU Zhijian et al. Progress in the study and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Food Science and Technology, 2018, 43(4): 257-262.5. Yu Hanxiao, Zhu Mengjia, Shi Sweetie et al. Research progress on synthesis and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Shandong Chemical Industry, 2022, 51(8):104-106.6. https://www.fda.gov/food/new-dietary-ingredients-ndi-notification-process/submitted-75-day-premarket- notifications-new-dietary-ingredients.7.https://www.regulations.gov/search?filter=Nicotinamide%20Mononucleotide.8.Mills K F, Yoshida S , Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age – associated physiological decline in mice [J]. Cell Metab, 2016, 24(6): 795-806.9. Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein – protein in-teractions during aging [J]. Science, 2017, 355(6331):1312-1317.10. Kiss T, Nyúl-Tóth Á, Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrial protection, anti -inflammatory, and anti-apoptotic effects [J]. GeroScience, 2020, 42(2): 527-546.11. Lu L, Tang L, Wei W, et al. Nicotinamide mononucleotide improves energy activity and survival rate in an in vitro model of Parkinson’s disease [J]. Exp TherMed, 2014, 8(3): 943-950.12. Park J H, Long A, Owens K, et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits post – ischemic NAD+ degradation and dramatically ameliorates brain damage following global cerebral ischemia [J]. Neurobiol Dis, 2016, 95: 102-110.13. Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+synthesis, protects the heart from ischemia. protects the heart from ischemia and reperfusion [J]. Plos One, 2014, 9(6): e98972.14. Revollo J R, Körner A, Mills K F, et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme [J]. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-375.15. Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15063.16. Song J, Li J, Yang F, et al. Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow [J]. Cell Death Dis,2019, 10(5): 336-347.17.Lin J B, Kubota S, Ban N, et al. NAMPT – mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice [J]. Cell Rep, 2016, 17(1): 69-85.18. Guan Y, Wang S R, Huang X Z, et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues age -associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1-dependent manner [J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(8): 2337-2352.19. https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-S-0024-0665.