Undersøgelse af det materielle grundlag og mekanismen for Qingfei Paidu-afkog til behandling af COVID-19 baseret på netværksfarmakologi
Siden december 2019 har Kinas nye coronavirus-lungebetændelse (COVID-19) udviklet sig hurtigt, og Verdenssundhedsorganisationen har erklæret COVID-19 for en folkesundhedsmæssig nødsituation (PHEIC) af international betydning. I henhold til diagnose- og behandlingsplanen for lungebetændelse forårsaget af nyt coronavirus (prøveversion 5) udstedt af National Health Commission er de almindelige kliniske manifestationer af COVID-19 feber, hoste, myalgi, træthed (træthed) og fordøjelseskanalsymptomer, dyspnø og andre symptomer. Ved billeddannelsesundersøgelser viser lunge-CT forskellige billeddannelsesfunktioner i henhold til forskellige stadier. Blandt dem har alvorlige tilfælde diffuse læsioner i begge lunger, der fremstår som "hvide lunger", ofte ledsaget af bronchial inflationstegn og vaskulær passage.

Ifølge traditionel kinesisk medicin er de fleste virusinfektioner med lungebetændelse forårsaget af eksogene febersygdomme forårsaget af kolde patogener. I Treatise on Cold Damage er vinteren den mest almindelige sæson for kolde patogener, som beskadiger hudoverfladen. På grund af den kolde natur og det faktum, at kulde er et yin-patogen, kan det let skade yang qi. Derfor kan kolde patogener hæmme yang qi, hvilket fører til stagnation af wei yang og forhindrer dets frigivelse. De vigtigste manifestationer af tyfus syndrom inkluderer feber og kulderystelser, stærk hovedpine, manglende svedtendens og flydende puls. Hvis det eksterne kuldepatogen er alvorligt, eller kroppens yang qi er utilstrækkelig, kan kuldepatogenet trænge direkte ind i kroppen og skade milten og nyrerne og danne symptomer som kulderystelser, kulde i lemmerne, rystelser, diarré osv. I Den Gule Kejsers Indre Kanon kaldes den udbredte og meget smitsomme "ydre feber" for "epidemisk mavesår". Med hensyn til ætiologi betragtes "epidemisk mavesår" som en sygdom med unormalt held. I "Afhandling om forskellige sygdommes oprindelse og symptomer" står der: "De, der lider af sygdomme i den nuværende periode, bør være varme om foråret, men i stedet for kolde, varme om sommeren, men i stedet for kolde, kølige om efteråret, men i stedet for varme, og kolde om vinteren, men i stedet for varme. De har ikke deres egne karakteristika fra tid til anden. De er dem, der har lignende sygdomsfrekvenser i løbet af året." "Su Wen - Ci Fa Lun" har også en lignende diskurs, som siger: "Når vi hører ankomsten af de fem epidemier, er de alle modtagelige for infektion, uanset deres størrelse, og har lignende symptomer." Det antages generelt, at de fleste almindelige "eksogene varmesygdomme" også er smitsomme, men deres smitsomhed varierer til en vis grad. Feber forårsager normalt ikke epidemier. Varm epidemi "hører til en klasse af meget smitsomme sygdomme, der kan forårsage epidemier blandt" eksogen feber ".

Den nationale administration for traditionel kinesisk medicin har afprøvet brugen af Qingfei Detox Decoction til behandling af COVID-19-inficerede lungebetændelsespatienter og har opnået gode terapeutiske effekter. Qingfei Detox Decoction er en optimeret kombination af flere klassiske formler til behandling af eksogene febersygdomme forårsaget af kuldepatogener, som beskrevet i Zhang Zhongjings "Treatise on Cold Damage and Miscellaneous Diseases" under Han-dynastiet. Da virkningsmekanismen for Qingfei Detoxification Decoction i behandlingen af COVID-19 ikke er fuldt belyst, og på grund af den komplekse sammensætning og de mange mål for traditionelle kinesiske medicinformler, bruger denne undersøgelse netværksfarmakologiske metoder til at udforske de kendte bioaktive komponenter og mål for traditionelle kinesiske medicinformler ud fra et systematisk og holistisk perspektiv. Baseret på netværkstopologianalyse, molekylær docking, GO-berigelsesanalyse og KEGG-vejberigelsesanalyse analyseres desuden virkningsmekanismen for Qingfei Detoxification Decoction til behandling af COVID-19, hvilket giver et teoretisk grundlag for behandling af COVID-19 med Qingfei Detoxification Decoction.

Ifølge statistikkerne havde 82% af COVID-19-patienterne hoste og 31% åndenød, hvilket indikerer, at sygdommens hovedområde er lungerne. 11% af patienterne oplevede muskelsmerter, og 8% oplevede hovedpine, hvilket indikerer, at det sekundære sted for sygdommen er i luftvejene. Den gule kejsers indre kanon mener, at "eksogen feber" er en type sygdom, der er kendetegnet ved feber som det vigtigste symptom på grund af fornemmelsen af seks patogene faktorer. Ud over feber, tyfus og varme sygdomme hører andre sygdomme som hedeslag, malaria og dysenteri også til kategorien "eksogen feber". I bogen "Su Wen - Re Lun" står der: "Når en persons skade er forårsaget af kulde, kaldes det sygdom varme. Selv om varme ikke er dødelig, vil de, der er ramt af både kulde og sygdom, ikke være undtaget fra døden." Dette indikerer, at navnet på en feber er baseret på dens symptomer, og høj varmeintensitet er forårsaget af yang qis manglende evne til at undslippe, hvilket resulterer i sved og spredning. I "Su Wen - Qi Qi Tong Tian Lun" diskuteres det, at "på grund af kulde er begær som bevægelse, det daglige liv er som chok, og luften flyder." I "Ling Shu - Sui Lu Lun" siges det, at "kulde får huden til at haste og knæsystemet til at blive lukket, porerne til at blive blokeret og blokeret, og yang-energien kan ikke undslippe og samles på overfladen, så feber kan ses. Ud over at skade kolde og varme sygdomme, når kolde patogener invaderer huden, musklerne og knoglerne, vil der være symptomer som hudkold varme, muskelkold varme og knoglekold varme, og tilsvarende ændringer kan forekomme, når de absorberes i kompatible organer." Dette viser, at de kliniske manifestationer hos COVID-19-patienter er i overensstemmelse med beskrivelsen af ekstern varme forårsaget af kolde patogener i traditionel kinesisk medicin.

Ifølge analysen af formlen for Qingfei Detox Decoction er den lavet ved at ændre og skære i "Maxing Ganshi Decoction" og "Shegan Mahuang Decoction". Ma Xing Gan Shi Tang bruges hovedsageligt til behandling af symptomer som feber, oppustethed, smerter, hoste, forkølelsesstagnation og endda blokering forårsaget af toksiner. Klinisk praksis har vist, at denne formel har betydelige kliniske effekter på bekæmpelsen af epidemiske vira. She Gan Ma Huang Tang er et slimløsende middel, der varmer lungerne og fremmer diurese, reducerer qi og eliminerer slim og behandler stagnation af kold slim, lungestagnation og halsobstruktionssyndrom. Klinisk praksis har vist, at denne formel har gode kliniske virkninger på luftrørsbetændelse, astma, lungebetændelse osv.

Denne artikel bruger forskningsmetoderne i netværksfarmakologi til at udforske de effektive blodindgående komponenter i Qingfei Detoxification Decoction, konstruerer et interaktivt netværksdiagram med "mål for aktiv ingrediens", screener 302 aktive ingredienser og 32 mål for sygdomssamspil i Qingfei Detoxification Decoction og opnår 10 signifikante effektive forbindelser og 5 nøglemål baseret på netværkstopologianalyse, der involverer 28 signifikante biologiske processer og 144 signifikante veje. Mekanismen for Qingfei Detoxification Decoction i behandlingen af COVID-19 forklares ud fra mål og signalveje. Blandt de 10 signifikant effektive forbindelser har quercetin gode slimløsende og hostedæmpende effekter samt en vis antiastmatisk effekt; Luteolin har forskellige farmakologiske aktiviteter, såsom antiinflammatorisk, antiallergisk, urinsyresænkende, antitumor, antibakteriel, antiviral osv. Det bruges hovedsageligt klinisk til hosteundertrykkelse, fjernelse af slim, antiinflammatorisk, urinsyresænkning og behandling af hjerte-kar-sygdomme. Andre undersøgelser har vist, at luteolin binder sig til S2-proteinet i SARS-coronavirus (severe acute respiratory syndrome) og hæmmer virussen i at trænge ind i værtsceller; Naringenin har forskellige farmakologiske aktiviteter såsom antiinflammatorisk, antioxidant, anticancer, antitumor, antiviral og antifibrotisk virkning; Kaempferol, som er en almindelig flavonoidforbindelse, har anti-infektiøse, anti-inflammatoriske, anti-cancer og andre effekter; Beta sitosterol har kolesterolsænkende, hostelindrende, slimløsende, tumorhæmmende og vævsreparerende effekter og bruges ofte til kronisk bronkitis. Dets antiinflammatoriske mekanisme involverer hæmning af aktiviteten af inflammatoriske mediatorer som PGE2, bradykinin og histamin samt undertrykkelse af fri cellemigration. Stigmasterol, også kendt som stigmasterol eller sterol, er en plantesterol med stærke fysiologiske og overfladiske aktiviteter, herunder antiinflammatoriske, antioxidante, kræftbekæmpende og kolesterolsænkende virkninger. Scutellaria baicalensis har en lang historie med medicinsk brug i Kina. Baicalein og wogonin er de vigtigste aktive ingredienser i Scutellaria baicalensis, som har antibakterielle og antivirale virkninger, fjernelse af iltfrie radikaler, antioxidanter, febernedsættende, smertestillende, antiinflammatoriske og immunfunktionsregulerende virkninger. Isorhamnetin har hoste- og slimlindrende virkninger, mens nobiletin har svampedræbende, antiallergiske, antiinflammatoriske, kræfthæmmende, trombotiske, epileptiske, koagulationshæmmende, kolinesterasehæmmende og andre virkninger. I det molekylære docking-eksperiment viste den betydelige effektive ingrediens quercetin i Qingfei Detoxification Decoction god docking med nøglemålet TPGS2 for COVID-19-behandling, hvilket indikerer, at forbindelserne i Qingfei Detoxification Decoction kan have potentielle anti-COVID-19-effekter. For yderligere at belyse Qingfei Detox Decoctions rolle i reguleringen af nøglemål identificerede denne undersøgelse fem nøglemål gennem GO-berigelsesanalyse. Blandt dem regulerer hydrogenperoxidsyntase I og II (PTGS1 og PTGS2) hovedsageligt hæmoglobinbinding og dioxygenaseaktivitet, deltager i inflammatoriske reaktioner og forbedrer proinflammatoriske mediatorer; inducerbar nitrogenoxidsyntase (NOS2) kan fungere som en biologisk mediator i forskellige processer, herunder neurotransmission, antimikrobiel og antitumoraktivitet; Peroxisome proliferatoraktiveret receptor (PPARG) spiller en vigtig rolle i forskellige inflammationer. PPARG kan hæmme aktiviteten af forskellige transkriptionsfaktorer, herunder nuklear faktor kappa B (NF - κ B) og aktivatorprotein, og derved regulere cellernes antiinflammatoriske respons og spille en beskyttende rolle i forskellige sygdomme; Mitogenaktiveret proteinkinase 14 (MAPK14) er medlem af MAP-kinasefamilien, der er involveret i forskellige processer såsom celleproliferation, differentiering, transkriptionsregulering og udvikling og fremmer regulering og aktivering af inflammatoriske cytokiner. Gennem vejanalyse af nøglemål blev det fundet, at hovedvejen inkluderer den IL-17-relaterede signalvej, som aktiverer nedstrømsveje, herunder NF - κ B, MAPK og C/EBP gennem tilsvarende receptorer, hvilket inducerer udtrykket af antimikrobielle peptider, cytokiner og kemokiner, der spiller en afgørende rolle i både akutte og kroniske inflammatoriske reaktioner; Den tuberkuloserelaterede vej, hvor Mycobacterium tuberculosis overføres gennem luften og gennem kredsløbet til andre dele af kroppen, angriber hovedsageligt lungerne, forstyrrer modningen af fagosomer, antigenpræsentation, celleapoptose og værtsimmunsystem og etablerer vedvarende eller latente infektioner; Tumornekrosefaktor (TNF), som et vigtigt cytokin, kan inducere forskellige intracellulære signalveje, herunder apoptose og celleoverlevelse, samt inflammation og immunitet; Den mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK) signalvej reguleres af ekstracellulære signalrelaterede kinaser som ERK, JUN, P38 og ERK5, som er involveret i forskellige cellulære funktioner, herunder celleproliferation, differentiering og migration; Th17-celledifferentieringsvejen er involveret i immunresponsen fra ekstracellulære mikroorganismer og autoimmune sygdomsrelaterede processer, der regulerer IL-17-ekspression, hvilket er afgørende for immun- og værtsbeskyttelse; Ptx og ACT er de vigtigste proteintoksiner af Bordetella pertussis i den pertussis-relaterede signalvej, som kan hæmme flere nedstrømsveje; Human Cytomegalovirus (HCMV) er en indhyllet dobbeltstrenget DNA-virus i den humane cytomegalovirus-infektionssignalvej, der tilhører β-herpesvirusfamilien. Den fremkalder aktivering af PI3-K/AKT-stien.

Qingfei Detoxification Decoction kan regulere fysiologiske processer som metabolisme, transkription og inflammatorisk respons gennem biologiske funktioner som cytokinreceptorbinding, antioxidantaktivitet, fosfatasebinding, hæmbinding, MAP-kinaseaktivitet, proteinfosfatasebinding, peroxidaseaktivitet og oxidoreduktaseaktivitet. Derudover kan det udøve antiinflammatoriske og immunregulerende effekter gennem relaterede signalveje som IL-17, TNF, MAP og tuberkulose. Denne undersøgelse brugte netværksfarmakologi og bioinformatiske metoder til foreløbigt at verificere den farmakologiske mekanisme for Qingfei Detox Decoction og forklarede på molekylært niveau, at Qingfei Detox Decoction griber ind i forekomsten og udviklingen af COVID-19 fra flere komponenter, mål og veje gennem et mangesidet samarbejde.