Effekterne og mekanismerne af quercetin på blodtryk, tarmmikrobiota og ventrikulær remodellering hos spontant hypertensive rotter
På nuværende tidspunkt er forekomsten og dødeligheden af hjerte-kar-sygdomme i Kina stadig stigende. Ifølge undersøgelser anslås det nuværende antal patienter med hjerte-kar-sygdomme i Kina til at være 290 millioner, hvoraf 245 millioner lider af forhøjet blodtryk, som også er en stor risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme og udgør en tung byrde for familier og landet. Flere og flere undersøgelser har vist, at forhøjet blodtryk er relateret til ubalance i tarmens mikrobiota, men den specifikke mekanisme er stadig uklar og kræver yderligere forskning. Nuværende forskning har vist, at Toll like receptor 4 (TLR4) er forbundet med forhøjet blodtryk og ventrikulær remodellering. Den vigtigste ligand for TLR4 er lipopolysaccharider, og TLR4-binding til ligander kan aktivere nuklear faktor kappa B (NF - κ B), hvilket fører til frigivelse af inflammatoriske faktorer og fremmer endotelcelleinflammatorisk skade, vaskulær dysfunktion og ombygning, der deltager i ventrikulær ombygning. Og dysbiose i tarmens mikrobiota kan katalysere immunreaktioner. Quercetin er en flavonoidforbindelse, der er almindeligt forekommende i blomster, blade og frugter af planter. Eksisterende undersøgelser har vist, at quercetin har virkninger som f.eks. blodtrykssænkning, antioxidant, antiinflammatorisk og regulering af immunfunktionen. På nuværende tidspunkt er der begrænset forskning i quercetins effekt på hypertensiv ventrikulær remodellering gennem tarmmikrobiota. Dette forsøg har til formål at undersøge quercetins virkninger og mekanismer på blodtryk, tarmmikrobiota og ventrikulær remodellering hos spontant hypertensive rotter (SHR).

I dette forsøg blev 8 Wistar Kyoto-rotter brugt som kontrolgruppe (WKY), og 24 SHR'er blev tilfældigt inddelt i en modelgruppe (SHR), en benazepril-gruppe (Ben) og en quercetin-gruppe (Que). De blev administreret oralt, og blodtrykket blev målt. Efter 8 uger blev serum Toll like receptor 4 (TLR4) og NF - κ B p65-koncentrationer påvist ved ELISA, og tarmmikrobiota blev påvist ved 16S-V4-sekventering; Beregn hjertemasseindekset og venstre ventrikels masseindeks, observer myokardiefibrose ved hjælp af picric acid fuchsin-farvningsmetoden og beregn CVF; Western blot og RT-PCR blev brugt til at påvise niveauerne af TLR4-protein og mRNA i myokardievæv.

Hypertension er en almindelig og hyppigt forekommende sygdom i Kina, som er resultatet af flere faktorer som genetik og miljø. Det er en vigtig risikofaktor for kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme og kan skade vigtige organer som hjerte, hjerne og nyrer, hvilket kan føre til multiorgansvigt. Hypertension og overdreven hjertetrykbelastning samt aktivering af renin-angiotensin aldosteron-systemet kan stimulere myokardiecellehypertrofi og interstitiel fibrose, hvilket fører til venstre ventrikelhypertrofi og dilatation, ventrikulær ombygning, hvilket yderligere forårsager myokardieiskæmi, hjertesvigt osv. Det medfører en tung økonomisk byrde for familierne og landet. SHR har en sygdomsudviklingsproces, der ligner primær hypertension hos mennesker. Ventrikulær remodellering omfatter myokardiehypertrofi og myokardiefibrose. Venstre ventrikels masseindeks kan afspejle myokardiehypertrofi, mens CVF kan afspejle myokardiefibrose. Tidligere undersøgelser har vist, at quercetin har vigtige fysiologiske virkninger som antiinflammatorisk, fjernelse af frie radikaler og vasodilatation. Dette eksperiment brugte SHR-modellen til at undersøge quercetins virkninger og mekanismer på blodtryk, ventrikulær remodellering og tarmmikrobiota.

Resultaterne af denne undersøgelse viste, at SHR havde højere blodtryk, hjertemasseindeks, venstre ventrikels masseindeks og CVF sammenlignet med WKY, hvilket indikerer ventrikulær remodellering. Efter behandling med quercetin hos spontant hypertensive rotter faldt blodtrykket, og hjertemasseindekset, venstre ventrikels masseindeks og CVF blev forbedret, hvilket indikerer, at quercetin kan sænke blodtrykket og forbedre den ventrikulære remodellering. Men effekten er svagere end effekten af den angiotensin-konverterende enzymhæmmer benazepril. CVF-værdierne i hver gruppe var dog relativt små. Efter intervention med quercetin blev det observeret, at CVF blev forbedret sammenlignet med SHR, men forskellen var ikke statistisk signifikant. I betragtning af at stikprøvestørrelsen kan være relativt lille og relateret til lægemiddelinterventionstiden, kan der udføres yderligere forskning ved at øge stikprøvestørrelsen eller forlænge lægemiddelinterventionstiden.

På nuværende tidspunkt er det blevet bekræftet gennem dyremodeller og kliniske studier, at tarmmikrobiotaen og dens metabolitter er involveret i forekomsten og udviklingen af forhøjet blodtryk. Derfor forventes det at blive et potentielt terapeutisk mål for hypertension at gribe ind i tarmmikrobiotaen for at behandle hypertension. Men den specifikke mekanisme kræver yderligere forskning. På nuværende tidspunkt har forskning vist, at den menneskelige tarmmikrobiota hovedsageligt består af Firmicutes og Bacteroidetes. Dysbiose i tarmmikrobiotaen er kendetegnet ved unormale funktionelle og strukturelle forhold i tarmmikrobiotaen, som almindeligvis måles ved F/B. Tidligere undersøgelser har vist, at spontant hypertensive rotter, angiotensin II-inducerede hypertensive rotter og hypertensive patienter udviser dysbiose i tarmmikrobiotaen med signifikant øget F/B og nedsat rigdom og diversitet i tarmmikrobiotaen. Efter transplantation af tarmindholdet fra WKY til SHR var der et fald i blodtrykket, men det var ikke statistisk signifikant; efter transplantation af tarmindholdet fra slagtilfælde-tilbøjelige SHR til WKY steg sidstnævntes blodtryk, og F/B steg signifikant. Nylige undersøgelser har vist, at efter transplantation af afføring fra hypertensive patienter til sterile mus steg deres blodtryk, hvilket tyder på, at tarmens mikrobiota spiller en afgørende rolle i udviklingen af hypertension. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at F/B-forholdet hos SHR var højere end hos WKY, og at rigdommen af tarmmikrobiota var signifikant reduceret med statistisk signifikans. Diversiteten af tarmmikrobiota var også reduceret, men forskellen var ikke statistisk signifikant. Det vurderes, at prøvestørrelsen kan øges med henblik på yderligere forskning. Efter behandling af spontant hypertensive rotter med quercetin i denne undersøgelse faldt rotternes F/B-værdier, og rigdommen og mangfoldigheden af tarmmikrobiota blev forbedret, hvilket var sammenligneligt med effekten af benazepril. Dette indikerer, at quercetin har en regulerende effekt på tarmens mikrobiota, hvilket yderligere kan sænke blodtrykket og forbedre den ventrikulære remodellering ved at modulere tarmens mikrobiota.

TOLL-lignende receptorer er en familie af receptorer, der udtrykkes på cellemembraner, som immunsystemet genkender mikroorganismer og formidler både medfødt og erhvervet immunitet. Hos pattedyr syntetiseres TLR'er og transporteres i det endoplasmatiske retikulum til plasma- eller endosomale membranceller. TLR er stærkt udtrykt i kardiomyocytter, hvor TLR4 er forbundet med primær hypertension. Den vigtigste ligand for TLR4 er lipopolysaccharider. Når TLR4 binder sig til sin ligand, kan den aktivere NF-κ B, hvilket fører til en stor frigivelse af inflammatoriske faktorer og fremmer det inflammatoriske respons. Endotoksiner er stoffer, der indeholder lipopolysaccharider, som produceres af gramnegative (G -) bakterier. Ubalance i tarmens mikrobiota kan øge mængden af endotoksiner, der kommer ind i blodbanen, og udløse inflammatoriske reaktioner i immunforsvaret. Cani et al.s undersøgelse viste, at G-bakteriernes produktion af lipopolysaccharider i tarmen øges under en fedtfattig kost, hvilket udløser systemisk inflammation. En undersøgelse har vist, at aktivering af TLR4 kan føre til forhøjet blodtryk, lavgradig inflammatorisk respons og vaskulær dysfunktion. TLR4/NF - κ B-stien er en vigtig sti for hypertension og vaskulær inflammation. Hos mus med TLR4-mangel blev stigningen i niveauet af reaktive iltarter og NADPH-oxidaseaktivitet induceret af angiotensin II reduceret betydeligt, men havde ingen effekt på blodtrykket. Angiotensin II stimulerer TLR4 gennem angiotensin II type 1-receptorer, der producerer inflammatoriske cytokiner og oxidativ stress, som påvirker blodkar, nyrer og centralnervesystem og fremmer hypertension. Der er også undersøgelser, der viser, at NF - κ B-hæmmere ikke kun hæmmer aktiveringen af NF - κ B, men også reducerer udtrykket af TLR4 og AngII-indhold. TLR4/NF - κ B-medieret inflammatorisk signalering og oxidativ stress er involveret i forekomsten og udviklingen af remodellering af venstre ventrikel. Eisler et al. fandt, at konventionelle doser af ramipril kun kan sænke blodtrykket hos hypertensive rotter og ikke har nogen effekt på udtrykket af TLR4 i myokardiet, mens høje doser ikke kun sænker blodtrykket, men også reducerer udtrykket af TLR4 i myokardiet, hvilket indikerer, at faldet i TLR4-ekspression måske ikke kun afhænger af faldet i blodtrykket, men også skyldes den direkte effekt af lægemidlet på det. Undersøgelser har vist, at quercetin kan forbedre F/B-værdierne hos mus med ikke-alkoholisk fedtleversygdom fremkaldt af en fedtfattig diæt, lindre dysbiose, nedregulere TLR4/NF - κ B-ekspression i leveren og spille en beskyttende rolle i leveren. Quercetin kan nedregulere TLR4/NF - κ B-signalvejen medieret af lipopolysaccharider ved at øge udtrykket af Toll-interagerende proteiner. Resultaterne af denne eksperimentelle undersøgelse viste, at quercetin kan nedregulere udtrykket af TLR4 og NF - κ B p65 i SHR-serum og nedregulere udtrykket af TLR4-protein og mRNA i myokardievæv. Resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at quercetin kan forbedre tarmens mikrobiota, reducere produktionen af lipopolysaccharid, nedregulere udtrykket af TLR4/NF - κ B p65, lindre immuninflammatoriske reaktioner og derved forbedre vaskulær dysfunktion og remodellering og i sidste ende sænke blodtrykket og forbedre ventrikulær remodellering.

Sammenfattende viste dette eksperiment, at quercetin-behandling af SHR kan sænke blodtrykket og forbedre den ventrikulære remodellering, muligvis ved at regulere tarmens mikrobiota og nedregulere TLR4/NF - κ B-vejen. Dette giver et vist eksperimentelt grundlag for den kliniske anvendelse af quercetin.