Fremskridt i forskningen i naturlige produkter rettet mod tumorangiogenese
Traditionel kræftbehandling hæmmer eller dræber hovedsageligt tumorceller ved at virke på forskellige stadier af deres vækst. Selv om der er opnået betydelige resultater, er den tilbøjelig til lægemiddelresistens og alvorlige bivirkninger. I 1971 rapporterede Folkman et al. i detaljer angiogenesens vigtige rolle i tumorvækst og metastase og foreslog hypotesen om at kontrollere tumorcellevækst ved at hæmme angiogenese, hvilket gav nye ideer til tumorbehandling. Angiogenese er en kompleks proces med vækst eller opdeling af nye blodkar fra eksisterende, som er relateret til mange patologiske processer og er en af de ti vigtigste egenskaber ved solide tumorer. Det er også et terapeutisk mål for forskellige kræftformer som f.eks. lungekræft, leverkræft, nyrekræft, endetarmskræft og kræft i æggestokkene. Nylige undersøgelser har vist, at tumorvækst og metastaser er afhængige af den ilt og de næringsstoffer, som neovaskulariseringen giver. Hvis tumorangiogenese hæmmes, vil tumoren gå ind i en "sovende tilstand", og tumorcellernes spredningshastighed og dødelighed vil nå en balance. Derfor kan hæmning af angiogenese undertrykke tumorvækst og metastase ved at afskære næringskilden og ilttilførslen til tumorceller.

Processen med tumorangiogenese reguleres af flere angiogene faktorer og hæmmende faktorer. Når balancen mellem de to forstyrres, aktiveres "angiogenesekontakten", og tumoren begynder at generere nye blodkar. Blandt dem har vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) i øjeblikket vist sig at være den mest effektive specifikke promotor af angiogenese, som kan udskilles af forskellige celler såsom tumorceller, endotelceller og stromaceller. VEGF og VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) spiller en nøglerolle i tumorangiogenese. Når VEGF binder sig til VEGFR, kan det aktivere downstream-veje som PI3K/Akt, PTEN/Akt, Akt/mTOR, NF - κ B og MAPK/ERK, hvilket forårsager spredning, differentiering og migration af endotelceller og fremmer tumorangiogenese. Derudover er der mange andre angiogene faktorer, såsom blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF), fibroblastvækstfaktor (FGF), hypoxiinducerbar faktor-1 (HIF-1), angiopoietin (ANG), insulinlignende vækstfaktor (IGF), matrixmetalloproteinaser (MMP) og tumornekrosefaktor (TNF). Blandt dem binder PDGF-familiens ligander sig til den blodpladeafledte vækstfaktorreceptor (PDGFR) og aktiverer downstream Ras/MAPK-, JAK/STAT- og NF-κ B-signalveje, der udløser ERK1/2-fosforylering, fremmer udskillelsen af angiogene faktorer som ANG og VEGF, stimulerer endotelcelleproliferation og deltager i reguleringen af vaskulær modning og tumorcellemigration. FGF og fibroblastvækstfaktorreceptor (FGFR) kan ikke kun regulere vækst og differentiering af normale celler, men også fremme tumors vaskulære tæthed og permeabilitet og arbejde sammen med VEGF for at fremkalde angiogenese. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at udtryk for FGF kan aktivere downstream-signalveje som Ras/MAPK, PI3K/Akt og PKC for at fremme tumorcelleproliferation, differentiering og angiogenese. Synergien mellem PDGF, FGF og VEGF anses for at være en vigtig proces i angiogenese og metastase. Desuden er aktivitetsniveauet for HIF-1 i tumorceller tæt forbundet med dens invasion, metastase, angiogenese og behandlingsresistens. Under hypoxiske forhold aktiveres PI3K/Akt- og Ras/Raf/MAPK-vejene i tumorceller, hvilket inducerer syntesen af HIF-1 α-protein. Samtidig kan HIF-1 α og HIF-1 β binde sig til at danne HIF-1 heterodimerer, som binder sig til HRE-elementer i promoter/enhancer-regionerne i målgener og derved deltager i transkriptionen af angiogenese-relaterede gener som VEGF og fremmer tumorangiogenese. Med forskernes dybdegående undersøgelse af reguleringsmekanismen for tumorangiogenese har det vist sig, at blokering af bindingen af angiogene faktorer til deres specifikke receptorer, hæmning af deres signalvejsaktivering i endotelceller og derved hæmning af invasion, migration og reduktion af vaskulær permeabilitet af endotelceller er de vigtigste mekanismer til at hæmme tumorangiogenese. Ved at blokere dannelsen af tumorblodkar kan næringstilførslen til tumorceller derfor afskæres og derved hæmme forekomsten og udviklingen af tumorer. På nuværende tidspunkt er målrettet angiogeneseterapi blevet en vigtig strategi for tumorbehandling og har brede kliniske anvendelsesmuligheder.

I de senere år er succesraten faldet betydeligt med de stigende omkostninger og den længere udviklingscyklus for kemisk syntetiserede lægemidler, især fremkomsten af problemer med lægemiddelresistens, hvilket i høj grad begrænser den kliniske anvendelse og effekt af antitumorlægemidler. Naturprodukter (NP'er) er blevet den vigtigste kilde til udvikling af nye lægemidler på grund af deres nye og forskelligartede strukturer, lave toksicitet og bivirkninger, stærke biologiske aktivitet, unikke virkningsmekanismer og brede vifte af mål, og de har fået stor opmærksomhed fra forskere. I 1804 isolerede Friedrich ren morfin fra valmuer, hvilket var banebrydende for studiet af NP'er. NP'er er organiske forbindelser med lav molekylvægt, der produceres af organismer i naturen med særlige biologiske funktioner. NP'er har altid været en kilde til ledende forbindelser i lægemiddeludvikling, især i lægemidler mod kræft og bakterier. De fleste receptpligtige lægemidler, der er godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) eller European Medical Agency (EMA), er udviklet på basis af naturprodukter eller deres derivater, som f.eks. det naturlige anticancerprodukt paclitaxel, der blev godkendt af FDA i december 1992 til andenlinjebehandling af kræft i æggestokkene, og dets derivat docetaxel, som også blev godkendt af FDA i maj 1996, til behandling af brystkræft, lokal senfase efter svigt af platinbehandling eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft, metastatisk mavekræft og pladecellekræft i hoved og hals; Vincris, som blev godkendt af FDA til markedsføring i juli 1988, bruges til behandling af blærekræft og andre blod- og solide kræftformer, herunder Hodgkins lymfe; Camptothecin-derivater er også blevet godkendt til markedsføring af FDA, såsom Topotecan (Hycamtin), som blev godkendt af FDA i 1996 til førstelinjebehandling af småcellet lungekræft (SCLC) den 25. februar 2011, og Irinotecan (Camptosar, Onifyde), som blev godkendt af FDA til førstelinjebehandling af metastatisk kolorektal cancer den 14. juni 1996; Det indenlandsk udviklede antitumor nye lægemiddel ginsenoside Rg3 opnåede CFDA-certifikatet for nyt lægemiddel i 2000. Derudover er nye camptothecin-derivater som DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915 osv. stadig under yderligere forskning og udvikling, og nogle er blevet godkendt til kliniske forsøg.

Denne artikel vil fokusere på forskningsfremskridt inden for naturprodukter med antitumor-angiogeneseaktivitet og klassificere deres målrettede angiogenesefaktorer (se tabel 1). Jeg håber at kunne give et teoretisk grundlag for opdagelse og udvikling af antitumorlægemidler rettet mod angiogenese samt forskning i målrettet kombinationsbehandling.

Med den dybdegående undersøgelse af de vigtige fysiologiske funktioner, som angiogenese spiller i udviklingen af tumorer i de senere år, såvel som de molekylære mekanismer, der ligger til grund for hæmning af tumorangiogenese af målrettede angiogene faktorer. Det er blevet rapporteret, at nogle forsøgspersoner kan udvikle behandlingsresistens og udvikle lægemiddelresistens efter at have brugt målrettede angiogenetiske faktorlægemidler i en periode. De aktuelt opdagede mekanismer for resistens over for antiangiogen terapi omfatter induktion af EMT, fremme af kræftcellespredning og metastase og hæmning af angiogenese i normalt væv. Desuden kan aktivering af andre angiogenese-relaterede faktorer som MMP-9, HIF-1 osv. under anti-VEGF-behandling også føre til lægemiddelresistens. Eksistensen af disse problemer begrænser i høj grad den kliniske effekt af lægemidler mod tumorangiogenese.

Sammenlignet med kemisk fremstillede lægemidler har naturprodukter unikke fordele som forskellige strukturer, flere komponenter og flere mål, hvilket gør dem mere effektive end lægemidler, der kun er rettet mod visse angiogene faktorer. I mellemtiden har naturprodukter minimale toksiske bivirkninger og god tolerance, hvilket gør dem til en vigtig retning for udviklingen af nye lægemidler. I de senere år er et stigende antal naturprodukter med antiangiogen aktivitet blevet opdaget og udviklet som potentielle målrettede antitumorlægemidler. Der er dog stadig mange problemer såsom vanskeligheder med udvinding og forarbejdning på grund af kompleksiteten af aktive ingredienser i naturlige produkter og uklare virkningsmekanismer. Derfor kan man ved at (1) ændre strukturen, bruge computerstøttet designteknologi og nye teknikker til levering af lægemidler til at optimere manglerne ved naturlige produkter og give reference og hjælp til udvikling af målrettede angiogenesemedicin baseret på naturlige produkter; (2) bruge high-throughput-screening, genomisk analyse og andre metoder til at opdage flere naturlige produkter rettet mod angiogenese og udføre dybdegående forskning i deres aktive ingredienser og virkningsmekanismer; (3) i klinisk praksis kan effekten forbedres ved at kombinere naturlige produkter med strålebehandling og kemoterapi. I dag har den naturlige verden rigelige ressourcer af naturprodukter. Hvordan man udvikler og udnytter disse ressourcer mere fornuftigt for at maksimere deres effektivitet, kræver stadig forskernes fælles indsats i den fremtidige forskning.