Udforskning af mekanismen bag røgelse og myrra i behandlingen af brystkræft baseret på datamining og netværksfarmakologi
Røgelse er en harpiks, der udvindes af barken fra olivenplanten Boswellia carterii Birdw. og samme plante Boswellia bhaurdajiana Birdw. Den er skarp, varm og bitter i smagen og findes i hjerte-, lever- og miltmeridianerne. Den fremmer blodcirkulationen, lindrer smerter, reducerer hævelser og fremmer muskelvækst. Myrra er en tør harpiks fra planterne Euphora myrra Engl. eller Hemiphora molmol Engl. i familien Burseraceae. Den har en mild natur, en skarp og bitter smag og er velegnet til hjerte-, lever- og miltmeridianerne. Den er fremragende til at opløse blodstase, lindre smerter, reducere hævelser og fremme muskelvækst. Kombinationen af frankincense og myrra dukkede først op i "frankincense pain relieving powder" i "Guidelines for Diagnosis and Treatment". I klinisk praksis bruges de to ofte i en komplementær form, der synergistisk forbedrer deres effekt, og de bruges ofte i traditionel kinesisk medicin til at fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis.
På nuværende tidspunkt findes der netværksfarmakologiske undersøgelser af frankincense og myrra mod gigt, brysthyperplasi og kræftsmerter. Disse undersøgelser afspejler kun direkte den biologiske proces mellem forbindelsens mål og vej, og der er ingen dybtgående netværksfarmakologi og relateret valideringsundersøgelse af røgelse og myrra til behandling af brystkræft. Ved at konsultere kinesiske medicinbøger som "Dictionary of Tumor Formulas", indsamle kliniske diagnose- og behandlingsdata relateret til brystkræft, udvinde regler for lægemiddelkompatibilitet, kernemedicin og andre associeringsregler, konkluderede denne artikel, at lægemiddelparret "frankincense myrrh" har den højeste tillid blandt de lægemidler, der anvendes i kinesisk medicin til brystkræft. Desuden blev der udført netværksfarmakologi og molekylære dockingundersøgelser af røgelsesmyrrapar for yderligere at afklare de aktive komponenter og mål for røgelsesmyrra og analysere deres molekylære mekanismer i behandlingen af brystkræft.

Ved at analysere reglen om brug af lægemidler i måldatabasen ved hjælp af Apriori-associeringsregler fandt man ud af, at det højeste tillidsniveau blev opnået i den samtidige behandling af brystkræft med røgelse og myrra. Jo højere tillidsniveau, jo større er muligheden for, at myrra og frankincense er forenelige. CHAID, CRT og QUEST er tre almindeligt anvendte metoder til forudsigelse af beslutningstræer. CHAID bruger som standard multi-path splitting, hvilket reducerer stikprøvestørrelsen i noderne og fører til et fald i træets dybde. CRT udfører binær opdeling (opdeling af hver node i to undernoder). CHAID er designet til at blive brugt med klassificerede/diskrete mål, mens CRT kan bruges til regression og klassificering. Sammenlignet med CART har CHAID mindre forvirring i valget af opdelingsvariabler og opdelingspunkter. QUEST-noden kan levere en binær klassificeringsmetode til konstruktion af beslutningstræer, som er designet til at reducere den behandlingstid, der kræves til analyse af store CRT-beslutningstræer, og til at minimere tendensen til fælles bias mod forudsigelse af variabler med flere kategorier i klassificeringstræmetoder. Beregningsprocessen er enklere og mere effektiv end CRT, og fordelene ved de tre metoder supplerer hinanden. Beslutningstræalgoritmen tager frankincense som den afhængige variabel, og CHAID-, CRT- og QUEST-beslutningstræalgoritmerne screener alle for en højere mulighed for kompatibilitet mellem aktive ingredienser og frankincense, hvilket indikerer, at frankincense og myrra, som blodaktiverende og stasefjernende lægemidler, har betydelige konsekvenser for at deltage i konstruktionen af træmodelformlen. Røgelse blev første gang registreret i "Mingyi Bielu". Den har en varm natur og en mild smag med en velduftende og flydende aroma. Den er god til at regulere qi og fremme blodcirkulationen. Den tidligste optegnelse om myrra stammer fra Song-dynastiets "Kaibao Bencao". Den har en mild natur, tynd qi og en bitter smag med fokus på at fjerne blodstasis og regulere blodgennemstrømningen. De to bruges ofte i synergi for at forbedre effekten.
Yderligere udforskning af 53 aktive ingredienser i frankincense og myrra blev udført gennem CytoNCA-plugin'et i Cytoscape. Baseret på rangordning af parametre og klinisk forskningslitteratur blev det konstateret, at komponenter som 3-methoxyfuranon-9-en8-one, frankincense-syre og quercetin spiller vigtige roller. Moderne forskning har vist, at den mest karakteristiske og grundigt undersøgte komponent i frankincense er frankincense-syre (f.eks. frankincense-syre), som tilhører den pentacykliske triterpenoidklasse og har antiproliferative, differentieringsinducerende og apoptoseeffekter på tumorceller. Især acetyl frankincense-syre har lav toksicitet og er et lovende antitumorlægemiddel og tumormetastasehæmmer. Furanoner kan også forbedre den hæmmende aktivitet af tumorcelleproliferation til en vis grad. Quercetin er et polyfenolisk stof, der findes i forskellige frugter og planter, og som har antioxidante, antiinflammatoriske og pro-apoptotiske virkninger. Forskning har vist, at quercetin indirekte hæmmer udtrykket af de inflammatoriske faktorer interleukin-1 β (IL-1 β) og tumornekrosefaktor alfa (TNF - α) ved at hæmme TLR-4/NF - κ B-signalvejen.
GO-funktionen og KEGG-vejberigelsesanalysen af nøglemål blev udført for yderligere at udforske mekanismen for røgelsesmyrra i behandlingen af brystkræft. GO indeholder tre funktionelle oplysninger: den biologiske proces, der er involveret af gener, de cellekomponenter, den har, og de molekylære funktioner, den spiller. Resultaterne viste, at røgelsesmyrra kan regulere PI3K Akt-signalvej, østrogensignalvej, mikroRNA'er ved at deltage i 248 biologiske processer, herunder positiv/negativ regulering af RNA-polymerase II-promotortranskription, transkription/DNA-skabelon, 60 cellekomponenter, herunder kerne, cytoplasma og 94 molekylære reaktioner, herunder proteinbinding, poly (A) RNA-binding og enzymbinding. Kræft, MAPK-signalvej og P53-signalvej spiller en antitumorrolle. Nøglegener er af stor betydning for behandlingen af brystkræft med frankincense-myrra. CytoHubba-plug-in'et i Cytoscape blev brugt til at screene kernegenerne med den højeste gradværdi. I henhold til de relevante referencer og nøglevejene i KEGG-berigelsesanalysen blev to effektive handlingsveje MicroRNA'er i kræft og MAPK-signalveje screenet ud. De centrale gener, der er beriget i disse to veje, er CREBBP, GRB2, HNRNPK, YWHAE og YWHAG. Den unormale ekspression af MicroRNA'er i kræftvej og angiogenese af brystkræft, tumorcellemetastase, invasion og tumormedicinresistens. Processen er tæt forbundet, og miRNA'er kan bruges som tidlige diagnostiske indikatorer for brystkræft og forhåbentlig blive effektive terapeutiske lægemidler til brystkræft. Forskning har vist, at myrrasteroider i myrra også kan udøve antitumoreffekter ved at regulere udtrykket af miRNA'er og påvirke aktiviteten af visse vigtige målproteiner. MAPK er en udbredt serin/threonin-proteinkinase i celler. MAPK-signalvejen deltager i celleproliferation, apoptose, autofagi og regulerer udtrykket af resistensrelaterede gener og proteiner. Intervention i MAPK-signalvejen kan øge tumorfølsomheden over for kemoterapimedicin og vende lægemiddelresistens. Undersøgelser har vist, at β-elemen i myrra også har god antitumoreffekt, og dens antiproliferative effekt på glioblastom opnås ved at aktivere MAPK-signalvejen. YWHAE er tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af tumorer og spiller hovedsageligt en rolle i veje som tumorcellecyklus, vækst og apoptose, diffusion og migration og signaltransduktion. CREBBP kan som transkriptionel coaktivator deltage i en række cellefunktioner og hæmme tumor. Dens mutation kan øge forekomsten af ovariecancer, follikulært lymfom og brystcancer. GRB2 er et bredt udtrykt adaptorprotein i celler, og dets unormale udtryk eller aktivering er tæt forbundet med forekomsten af tumorer. Undersøgelser har vist, at det kan fungere som et molekylært mål for antitumorbehandling, hvilket gør GRB2-inhibitorer til et varmt emne i udviklingen af antitumormedicin. YWHAG er et tyrosin 3-monooxygenase/tryptofan 5-monooxygenase-aktiverende protein gamma-peptid (14-3-3 γ), som er involveret i proteinlokalisering og -transport, intracellulær signalering, regulering af cellecyklus og apoptose. HNRNPK-genet kan distribueres i cytoplasma og/eller cellekerne og kan interagere med forskellige proteiner i forskellige subcellulære strukturer og deltage i reguleringen af udtrykket af flere onkogener og tumorsuppressorgener i tumorer.
For yderligere at verificere pålideligheden af de netværksfarmakologiske resultater blev der brugt molekylær docking-teknologi til at udføre molekylær docking på kernekomponenterne og de vigtigste mål hver for sig. Resultaterne viste, at bindingsenergierne for kernekomponenterne 3-methoxyfuran-guanosin-9-en-8-on, røgelse og quercetin med målene CREBBP, GRB2, HNRNPK, YWHAE og YWHAG alle var mindre end -5,0 kcal/mol, hvilket indikerer deres gode bindingsaktivitet. Bindingsenergien for mastiksyre og GRB2 er -9,1 kcal/mol, hvilket indikerer, at de har en stærk bindingsaktivitet, hvilket tyder på, at GRB2 er et vigtigt mål for mastiksmyrra, der kan spille en rolle i behandlingen af brystkræft.
For at opsummere bruger denne artikel netværksfarmakologimetoden til at opbygge et "compound target disease"-relateret netværk og analyserer interaktionsforholdet mellem frankincense-myrra-komponenter, mål og signalveje som helhed. Den molekylære docking-teknologi bruges til at verificere mekanismen for frankincense og myrra mod brystkræft. Det spekuleres i, at røgelse og myrra kan virke synergistisk på CREBBP, GRB2, HNRNPK, YWHAE, YWHAG og andre mål gennem 3-methoxyguanosyl-9-en-8-on, mastiksyre, quercetin og andre komponenter, og gennem MicroRNA'er i kræftvej MAPK-signalvej er involveret i celleproliferation, apoptose, autofagi proces og regulering af lægemiddelresistente relaterede gener, som viser mekanismen for røgelse og myrra til at spille en anti-cancer rolle gennem multi-komponent, multi mål og multi vej. Senere kan der udføres eksperimentelle undersøgelser af frankincense-myrra-par for at verificere resultaterne af denne submålrettede virtuelle screeningsundersøgelse og for yderligere at udforske den vigtigste virkningsmekanisme, hvilket giver en ny retning og grundlag for forskning og udvikling af lægemidler til behandling af brystkræft.