Fremskridt i forskningen i regulering af hyperfosforylering af tau-protein i Alzheimers sygdom ved hjælp af traditionel kinesisk medicin
På nuværende tidspunkt viser det globale befolkningsmønster en aldrende tendens, og forekomsten af Alzheimers sygdom (AD) stiger år for år. Om 30 år vil det samlede antal ældre demenspatienter på verdensplan nå op på 138 millioner, hvoraf langt de fleste er AD-patienter. På grund af den nuværende nye coronavirus-epidemi er antallet af plejepersonale til AD-patienter faldet kraftigt, hvilket øger presset fra den enorme gruppe af AD-patienter på enkeltpersoner, familier og hele samfundet. Udbruddet og udviklingen af Alzheimers sygdom kan endnu ikke kontrolleres, og progressive følelsesmæssige og kognitive forstyrrelser samt hukommelsessvigt er væsentlige kliniske manifestationer. Overfosforylering af tau-protein er den vigtigste faktor, der fører til neurofibrillære tangles (NTF'er), og NFT'er er det vigtigste patologiske træk ved AD. Tau-protein er et mikrotubuli-associeret protein, der binder sig til mikrotubuli for at opretholde deres strukturelle stabilitet og fysiologiske funktion. Treonin (Thr), serin (Ser) og tyrosin (Tyr) på tau-proteinet kaldes fosforyleringssteder, som undergår fosforylering under påvirkning af kinaser for at danne fosforyleret tau-protein; fosforyleret tau-protein dissocieres fra bundne mikrotubuli, hvilket fører til nedsat mikrotubuli-stabilitet og forårsager kollaps af cytoskelettet. Det dissocierede fosforylerede tau-protein danner en dobbelt helix-struktur og danner efterfølgende NFT'er; fosfatase kan fjerne fosfatgrupperne på fosforyleret tau-protein og genoprette dets fysiologiske funktion (se figur 1). Kort sagt afhænger tau-proteinets fosforyleringsniveau af den fælles regulering af kinase og fosfatase.

AD hører til kategorien "demens" i traditionel kinesisk medicin, som har karakter af syndromdifferentiering og -behandling, holistisk koncept og kombination af sygdom og syndrom. Brugen af traditionel kinesisk medicin har unikke fordele i forebyggelsen og behandlingen af AD. Ifølge eksisterende kliniske studier og dyreforsøg har traditionel kinesisk medicin den fordel, at den hæmmer hyperfosforylering af tau-protein gennem flere veje i forebyggelse og behandling af Alzheimers sygdom (se tabel 1 og 2). For eksempel regulerer traditionel kinesisk medicin aktiviteten af kinaser og fosfataser for at reducere tau-proteinets fosforyleringsniveauer og derved bremse dannelsen af NFT'er. Derfor undersøger denne artikel mekanismen for traditionel kinesisk medicins indgriben i tau-proteinets hyperfosforylering og forebyggelse og behandling af AD ud fra perspektivet om regulering af kinaser og fosfataser.

 

Selv om der i øjeblikket ikke er nogen moden måde at gribe ind i udbruddet og udviklingen af Alzheimers sygdom, har et stort antal kliniske forsøg, dyreforsøg og celleforsøg med traditionel kinesisk medicin bekræftet, at den har en vis effekt på hyperfosforylering af tau-protein i Alzheimers sygdom. Traditionel kinesisk medicin mener, at AD er lokaliseret i hjernen og er tæt forbundet med de fire organer hjerte, lever, milt og nyrer. Under vejledning af hjertet transporterer milten næringsstoffer, leveren regulerer kroppen, nyrerne lagrer essens, og de forskellige organer samarbejder om at sikre nervesystemets normale funktion. Det er blevet bekræftet, at en række urteformler, der nærer lever og nyre, nærer qi og fremmer blodcirkulationen, nærer marv og intelligens, fjerner varme og afgifter, har en bedre regulerende effekt på kinaser. Ved at svække aktiviteten af kinaser som GSK-3 β, CDK5, JNK, ERK og regulere tilsvarende signalveje hæmmes fosforyleringen af tilsvarende steder i tau-proteinet, hvorved omdannelsen af tau-protein til fosforyleret tau-protein bremses. Selv om det endnu ikke er muligt fuldt ud at påvise fosforyleringsstederne for fosforyleret tau-protein, kan der påvises forskelle i forskellige kinasers effekt på fosforylering af tau-protein. Derudover siger "blodsyndromteorien": "Hvis der er blodstasis i hjertet, kan det også forårsage glemsomhed." Man mener, at blodstasis er en af de vigtigste patogene faktorer ved AD. Eksperimenter har vist, at recepter med virkningerne af tonificering af qi, fremme af blodcirkulationen, opvarmning af yang og fjernelse af blodstasis har bedre terapeutiske virkninger på AD, især ved regulering af overdreven fosforylering af tau-protein; Det kan direkte regulere fosfataseaktivitet, forbedre defosforyleringseffekten på fosforyleret tau-protein, reducere produktionen af NFT'er og forebygge og behandle AD. Desuden står der i "Secret Records of the Stone Chamber": "Slim er det mest udbredte, og stagnation er det dybeste." Under Qing-dynastiet mente Chen Shiduo, at "stagnation" var tæt forbundet med "slim". Eksperimenter har vist, at formler, der styrker lever og nyrer, giver næring til qi og yang, fremmer blodcirkulationen og fjerner blodstagnation samt opløser slim og åbner åbninger, har en fælles regulerende effekt på kinaser og fosfataser. På grund af den stærkeste fosforyleringseffekt af GSK-3 β i kinaser og den stærkeste defosforyleringseffekt af PP2A i fosfataser, fokuserer de fleste undersøgelser på GSK-3 β og PP2A som de vigtigste detektionsmål for at afsløre mekanismen for traditionel kinesisk medicins multivejs-regulering af tau-proteinfosforylering.

Traditionel kinesisk medicin kan regulere fosforyleringsniveauet af tau-protein ved at påvirke kinaser, fosfataser eller begge dele og nå målet om at forebygge og behandle AD. Hvad angår den nuværende forskning i traditionel kinesisk medicin, mener forfatteren, at der stadig er plads til gennembrud i følgende aspekter: (1) Traditionel kinesisk medicinbehandling har karakteristika ved syndromdifferentiering og behandling, som kan afspejles i processen med sygdomsdifferentiering i et stort antal eksperimenter, men egenskaberne ved syndromdifferentiering er ikke blevet demonstreret fuldt ud. Derfor kan indholdet af syndromdifferentiering for forsøgspersoner tilføjes i dyreforsøg; (2) Traditionel kinesisk medicin og sammensatte recepter har en bestemt terapeutisk virkning på AD, men på grund af deres komplekse sammensætning er virkningsmekanismen endnu ikke blevet belyst, og deres promoveringstroværdighed er lav. Moderne medicinsk forskningsteknologi kan yderligere kombineres med traditionel kinesisk medicin til forebyggelse og behandling af AD. På den ene side kan de effektive ingredienser i traditionel kinesisk medicin renses og analyseres, og på den anden side kan kompatibilitetsreglerne for traditionel kinesisk medicin til regulering af kinaser og fosfataser undersøges i et forsøg på at forklare betydningen af lægemiddelkompatibilitet på molekylært niveau; (3) Flere typer kinaser og fosfataser udviser en netværkslignende interaktion for at regulere fosforyleringsniveauet af tau-protein. På grund af ufuldstændig påvisning af typerne af kinaser og fosfataser og fosforyleringsstederne for fosforyleret tau-protein i det samme eksperiment er det imidlertid ikke tilstrækkeligt til at skabe en omfattende forståelse af virkningerne af traditionel kinesisk medicin på kinaser og fosfataser. Ved at øge typerne af påviste kinaser og fosfataser samt fosforyleringsstederne for fosforyleret tau-protein kan der findes mere tilstrækkelig evidens til at demonstrere det netværkslignende reguleringssystem for traditionel kinesisk medicin på kinaser og fosfataser; (4) Nogle undersøgelser analyserer kun tau-protein og fosforyleret tau-protein kvantitativt og forsømmer påvisningen af mellemliggende links (kinaser, fosfataser eller andre indikatorer), hvilket resulterer i manglende evidenskæder og kun viser resultater uden at uddybe årsagerne. I efterfølgende forskning kan mellemliggende bevispåvisning tilføjes på passende vis for at danne en komplet beviskæde; (5) Et stort antal kliniske forsøg og dyreforsøg har vist, at traditionel kinesisk medicin har bedre terapeutiske virkninger, men de toksiske bivirkninger af traditionel kinesisk medicin er endnu ikke klare. Det anbefales at øge toksikologiske eksperimenter med relateret traditionel kinesisk medicin for at give sikrere vejledning til den kliniske brug.