Undersøgelse af mekanismen i Huangqi Dongchong Xia urtemedicin til behandling af IgA-nefropati baseret på netværksfarmakologi, molekylær docking og rotteeksperimenter
IgA-nefropati (IgAN) er en autoimmun sygdom, der er karakteriseret ved aflejring af immunkomplekset IgA i mesangialområdet i glomerulus, ofte ledsaget af endotelhyperplasi og podocytskade. I Kina er forekomsten høj og tegner sig for 32% ~ 54% af primær glomerulonephritis. Omkring 40% af patienterne vil få nyresygdom i slutstadiet i løbet af ca. 20 år. På nuværende tidspunkt inkluderer behandling hovedsageligt kontrol af blodtryk, reduktion af urinprotein, hormoner og immunosuppressiva. Selvom de kan forsinke sygdomsprogressionen, begrænser bivirkningerne af relaterede lægemidler også effekten. Derfor er aktiv udforskning af ideelle terapeutiske lægemidler til IgAN og beskyttelse af nyrefunktionen blevet et presserende klinisk problem, der skal løses.
Traditionel kinesisk medicin har en lang historie med behandling af IgAN, som kan forbedre effektiviteten og beskytte nyrefunktionen. Det nuværende forskningsperspektiv er dog stadig enkelt, og mekanismen for traditionel kinesisk medicin til behandling af IgAN er ikke blevet systematisk demonstreret. Professor Chen Bangming er disciplinær leder af Jiangxi Provincial Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine Kidney Disease, en berømt traditionel kinesisk medicinudøver på provinsniveau, og har samlet styrkerne fra forskellige skoler. Han mener, at patogenesen af denne sygdom er forstyrrelse af nyrerne ved mangel på positiv energi og undertrykkelse af ond energi. Som reaktion på mangel er han dygtig til at bruge Huangqi vinterorm sommerurter til at give næring til lunger, milt og nyrer. Huangqi er sød og varm, giver næring til nyre-qi, styrker milten og reducerer hævelser. Den virker immunregulerende, reducerer urinprotein og beskytter nyrefunktionen. Det kan hæmme nyrefibrose ved at opregulere hepatocytvækstfaktor (HGF) og nedregulere transformerende vækstfaktor - β 1 (TGF - β 1), øge IgAN perifere B-lymfocytter i blodet og reducere glykosyleringsniveauet. Cordyceps sinensis har en sød og mild smag, som kan nære lungerne og nyrerne, hæmme spredningen af VEGF og IgA mesangiale celler og reparere nyreskader; Moderne forskning har bekræftet, at begge lægemidler har den virkning at regulere immunitet og hæmme mesangial spredning, og deres kombination kan synergistisk forbedre effektiviteten. Derfor er denne artikel baseret på strategien om at opdage lægemiddelvirkningsmekanismer ved hjælp af netværksmetoder, der sigter mod at opdage og studere virkningsmekanismen for Huangqi Dongchong Xia urtemedicin fra et systematisk og molekylært perspektiv, hvilket svarer til det overordnede koncept for traditionel kinesisk medicin og princippet om syndromdifferentiering og behandling. Derfor kan anvendelsen af netværksfarmakologiteknologi forudsige den integrerede mekanisme for Huangqi Dongchong Xia urtemedicin til behandling af IgAN med flere komponenter, mål og sygdomme og give retning for fremtidig eksperimentel verifikation.

 

Baseret på dens kliniske egenskaber hører denne sygdom til kategorierne af traditionel kinesisk medicin, såsom hæmaturi, overskyet urin og langsom nyrevind. Traditionel kinesisk medicin mener, at denne sygdom hovedsageligt er forårsaget af milt- og nyremangel, med fugt og uklarhed, der akkumuleres internt, og langvarig ophobning af blodstase som standard; I henhold til beviserne fra litteraturgennemgang fokuserer traditionel kinesisk medicinbehandling for IgAN hovedsageligt på at give næring til lungerne, milten og nyrerne, mens fremme af blodcirkulation og fjernelse af blodstase løber gennem hele processen. Direktør Chen Bangming mener, at aflejring af IgAN-immunkomplekser hører til den traditionelle kinesiske medicins "mikrotørre blod" med "stasis og turbiditet" som dens kernepatogenese. Huangqi Dongchong Xia urtemedicin kan ikke kun nære lungerne, milten og nyrerne, men også hæmme nyrefibrose, fjerne stædig blodstasis i nyrerne og forsinke udviklingen af nyrefunktionen.

Denne undersøgelse screenede 37 bioaktive forbindelser, og de vigtigste aktive forbindelser, der blev identificeret fra konstruktionen af det aktive forbindelsesmålinteraktionsnetværk, var arachidonsyre, β-sitosterol, isorhamnetin, kaempferol og quercetin. Arachidonsyre er en essentiel n-6-fedtsyre, der kan regulere menneskets immunfunktion, hæmme blodpladeaggregering, antikoagulere, undertrykke nyrefibrose og beskytte podocytter; β-sitosterol har betydelige antioxidanteffekter ved at øge aktiviteten af antioxidantenzymer som superoxiddismutase (SOD), glutathion (GSH) og katalase (CAT). Det kan også reducere niveauerne af tumornekrosefaktor alfa (TNF - α) og IL-6, hæmme TLR-receptorsignalering og udøve antiinflammatoriske virkninger. Isorhamnetin hæmmer fibrose ved at virke på TGF - β 1/Smad3 og TGF - β 1/p38MAPK-vejene for at undertrykke dannelsen af ekstracellulær matrix. Shanna phenol kan reducere oxidativ stress og lipidperoxidation betydeligt ved at hæmme ASK1/MAPK-vejen; Hæmme frigivelsen af inflammatoriske faktorer gennem NF - κ B-signalvejen. Quercetin er en flavonoidforbindelse, der har antioxidante, antiinflammatoriske, metaboliske toksinreducerende og nyrebeskyttende virkninger. Sammenfattende kan de vigtigste aktive ingredienser i Huangqi Cordyceps sinensis udøve terapeutiske virkninger på IgAN gennem anti-fibrose, antioxidant, immunregulering og hæmning af inflammation.
Baseret på Huangqi Cordyceps aktive ingrediens IgAN-målinteraktionsnetværk blev nøglemål som VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3 opdaget. Forskning har vist, at VEGFA er en undertype af VEGF, der fremmer interstitiel fibrose, er stærkt udtrykt i de glomerulære og rørformede epitelceller hos IgAN-patienter, kan forstyrre nyrebarrieren, forværre proteinuri og uafhængigt forudsige kliniske resultater hos IgAN-patienter. Aflejringen af immunkomplekser i mesangialområdet stimulerer endotelceller til at udskille en stor mængde VEGF, som binder sig til receptorer og inducerer angiogenese. Ved at stimulere oxidativ stress og inflammation forværrer det samtidig mesangial proliferation, øger den ekstracellulære matrix og fører til glomerulosklerose. HIF1A kan fremme nyrefibrose ved at aktivere Notch-1 under transkription og posttranskription. NOS3 kan reducere SOD-niveauer og udøve antioxidant- og antiinflammatoriske effekter. Caspase-3 er den vigtigste effektorfaktor i processen med celleapoptose, der medierer apoptose relateret til renal inflammatorisk respons og fibrosedannelse.
Ifølge KEGG-databasen viser analysen af annotationen af signalvejen, at de bioaktive komponenter i Astragalus Cordyceps kan virke på lipid- og åreforkalkningssignalvejen, AGE-RAGE-signalvejen, væskeshearstress og åreforkalkningssignalvejen, PI3K Akt-signalvejen osv. Lipid og aterosklerose er de vigtigste faktorer for nyresygdom med kardiovaskulær risiko. Fluid shear stress og aterosklerose er de vigtigste måder at hæmme inflammation, vasodilatation og anti-aterosklerose. AGE/RAGE kan fremme frigivelsen af inflammatoriske cytokiner og dannelsen af ekstracellulær matrix, hvilket fører til glomerulær hypertrofi og glomerulosklerose. Det kan også krydsbinde med kollagen og formidle proteinaflejring. PI3K Akt-signalvejen kan formidle nyrebetændelse og celleapoptose.
Sammenfattende viser denne undersøgelse, at Astragalus Cordyceps hæmmer flere patologiske forbindelser såsom fibrose, antiinflammatorisk og oxidativ stress ved at virke på vigtige mål såsom VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3 og flere signalveje såsom lipid- og aterosklerose-signalvej, AGE-RAGE-signalvej, væskeforskydningsstress og aterosklerose-signalvej, PI3K-Akt-signalvej, så de spiller en integreret regulatorisk effekt af flere forbindelser og mål. Molekylær docking bekræftede også stærk bindingsaktivitet mellem de førnævnte komponenter og mål. Samtidig blev IgA-rotte-modellen kombineret for at validere den stærke bindingsaktivitet af VEGFA-mål. Resultaterne viste, at Huangqi Dongchong Xia urtemedicin kunne reducere urinprotein- og VEGFA-indholdet i modelgruppens rotter betydeligt, hvilket bekræftede, at Huangqi Dongchong Xia urtemedicin kan forsinke udviklingen af IgA-nefropati gennem flere molekylære mål og veje.