B-lymfom er en af de almindelige ondartede tumorer i blodsystemet, og kemoterapi er den vigtigste behandling for B-lymfom. Almindeligt anvendte kliniske lægemidler omfatter cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin osv. Kemoterapi kan effektivt forbedre overlevelsesraten og prognosen for lymfekræftpatienter, men den har stadig ulemper som høj toksicitet, mange bivirkninger og modtagelighed for lægemiddelresistens. At finde sikre og effektive lægemidler med lav toksicitet fra naturlige produkter er et hotspot inden for forskning i antitumor. Forskere har isoleret og identificeret naturlige forbindelser med anti-lymfomaktivitet fra traditionel kinesisk medicin, der stammer fra planter, mens de har udforsket deres molekylære virkningsmekanismer. For eksempel blev flavonoider som myricetin og baicalein isoleret fra rød kardemomme og Scutellaria baicalensis. Det er blevet verificeret, at de to forbindelser udøver anti-lymfom-effekter ved at rette sig mod henholdsvis Bruton tyrosinkinase (BTK) og PI3K/AKT-signalvejene. Garcinia mangostana L., almindeligvis kendt som bjergbambus, omvendte snoede frø osv., er kendt som "frugtens dronning". Mangkhuts frugtskaller indeholder aktive ingredienser som flavonoider, xanthoner, anthocyaniner og proanthocyanidiner. I nogle sydøstasiatiske regioner bruges de ofte som traditionel medicin til at behandle sygdomme som diarré, dysenteri og infektioner. α-mangostin (α-Ma) er en antrakinonforbindelse med forskellige biologiske aktiviteter og er en af de vigtigste aktive ingredienser i skallen på mangostanfrugter. Undersøgelser har vist, at α-Ma har potentielle anticanceregenskaber og har hæmmende aktivitet på mavekræft, brystkræft, leverkræft, glioblastom osv. Men den proliferative hæmmende effekt og molekylære mekanisme af α-Ma på B-lymfom er endnu ikke blevet rapporteret. Baseret på dette tager denne undersøgelse humane B-lymfom Ramos-celler som forskningsobjekt, observerer effekten af α - Ma på Ramos-celleproliferation og apoptose, sigter mod at udforske den hæmmende virkning af α - Ma på B-lymfomproliferation og dens potentielle molekylære mekanisme, give ny indsigt i antitumoraktiviteten af α - Ma og give teoretisk grundlag for modifikation og klinisk anvendelse af α - Ma-baserede analoger.

 

De umodificerede forbindelser, der er isoleret og udvundet af naturlige produkter, har fordelene ved multi-target, høj sikkerhed og bred tilgængelighed, hvilket viser gode fordele i behandlingen af tumorer. Ifølge statistikkerne er omkring 60% af de eksisterende antitumorlægemidler naturprodukter eller afledt af naturprodukter som f.eks. paclitaxel og vincristin. Alpha Ma stammer fra naturproduktet mangostan og er blevet rapporteret til at udøve antitumoreffekter gennem forskellige mekanismer. Alpha Ma inducerer apoptose i chondrosarkomceller gennem JNK- og AKT-veje; inducerer apoptose af orale kræftceller gennem ERK- og p38-veje; hæmning af brystkræftproliferation gennem JNK- og p38-veje; fremmer den kemiske følsomhed af gastriske kræftceller gennem autofagi. I denne undersøgelse opdagede vi først den hæmmende virkning af α - Ma på spredningen af B-lymfom Ramos-celler. α - Ma hæmmer spredningen af lymfom Ramos-celler på en lægemiddelkoncentration - og tidsafhængig måde.

For høje niveauer af ROS kan forårsage oxidativ skade på kroppens DNA og unormalt proteinudtryk og derved fremkalde celleapoptose. P38MAPK er et vigtigt medlem af MAPK-familien, og aktiveringen af den spiller en afgørende rolle i induktionen af kræftcelleapoptose ved hjælp af forskellige antitumorlægemidler. Forskning har vist, at ROS kan fosforylere og aktivere p38MAPK og derved inducere translokationen af Bcl-2-familiemedlemmet Bax fra cytoplasmaet til den ydre mitokondriemembran. Translokationen af Bax til mitokondriemembranen kan udvide permeabilitetsporen, ændre protongradienten i og uden for mitokondrierne, reducere det mitokondrielle transmembranpotentiale og frigive pro-apoptotiske stoffer (såsom AIF og Cyt-c). Efter at være blevet frigivet i cytoplasmaet interagerer Cyt-c med den apoptotiske enzymaktiveringsfaktor (Apaf-1) og danner et apoptotisk kompleks med hjælp fra ATP og dATP. Det apoptotiske kompleks rekrutterer og aktiverer pro-caspase-9, som yderligere aktiverer caspase-3/7, igangsætter caspase-kaskade-reaktionen, spalter substrater som PARP og i sidste ende inducerer celleapoptose. Som et andet medlem af Bcl-2-familien fremmer Bim aktivering af Bax gennem både direkte binding og konkurrencedygtig binding. Vores forskningsresultater viste, at α-Ma kan øge ROS-niveauerne i Ramos-celler, reducere MMP og opregulere udtrykket af p-p38, Bax og Bim, aktivere caspase-3/9 og PARP og fremkalde apoptose i Ramos-celler.

Baseret på ovenstående resultater spekulerer vi i, at den mulige mekanisme, hvormed α - Ma hæmmer spredningen af lymfom Ramos-celler, er aktiveringen af ROS/p38 MAPK/Bax-kaskadereaktionen af α - Ma, som inducerer apoptose i B-lymfomceller. Undersøgelsen belyste anti-lymfomaktiviteten og den mulige mekanisme for α-Ma og gav nye ideer til udvikling af antitumorlægemidler baseret på α-Ma.