Forskningsfremskridt inden for naturlige småmolekylære hæmmere baseret på aerob glykolyse
Ondartede tumorer er stadig en vigtig sygdom, der i alvorlig grad truer menneskers liv og helbred. Tumorceller har et unormalt energistofskifte, hvor de bruger glykolysen til at skaffe energi, selv i et iltrigt miljø. Omkring 50% af ATP i tumorceller syntetiseres gennem aerob glykolyse. Tumorceller kan ikke kun bruge mellemprodukterne fra glykolysevejen til at levere råmaterialer til syntetisk metabolisme, men også stigningen i laktat forårsaget af glykolysevejen kan give et surt vækstmiljø for tumorceller, hvilket er befordrende for deres infiltration og metastase. Mekanismen for glykolyseaktivitet i tumorceller er kompleks og skyldes en kombination af flere faktorer, herunder gunstige transmembranstrukturer for glykolyse, unormal metabolisme af vigtige glykolytiske enzymer, unormal ekspression af onkogener og signalveje osv. Justering af glykolytiske enzymer er den vigtigste vej til at øge glykolyseaktiviteten og overekspressionen. Undersøgelser har vist, at glukosetransportører (GLUT'er) kan fremme glukosetransport på cellemembranen, mens pyruvatdehydrogenasekinase (PDK), laktatdehydrogenase A (LDHA), pyruvatkinase (PKM), hexokinase (HK) er vigtige hastighedsbegrænsende enzymer i glykolyseprocessen, og de er stærkt udtrykt i mange ondartede tumorer, såsom leverkræft, lungekræft og brystkræft. Derudover kan hæmning af aerob glykolyse effektivt undertrykke tumorcelleproliferation og fremme tumorcelleapoptose; Ved at ændre de metaboliske switches induceret af hypoxi og målrette disse specifikke enzymer for at reducere tumorcellernes aktivitet, er reversering af Warburg-effekten blevet en vigtig vej til antitumorbehandling.
Forskning har vist, at alle 14 medlemmer af glukosetransportørfamilien (GLUT) er i stand til at transportere hexoser og polyoler. GLUT1-5 fungerer som glukose- og/eller fruktosetransportører i forskellige væv og celletyper. Den metaboliske proces med aerob glykolyse (se figur 1) indikerer, at det hypoxiske mikromiljø i de fleste tumorer kan fremkalde et højt udtryk af GLUT1 og dermed øge tumorcellernes evne til at optage glukose. Denne proces er grundlaget for, at tumorceller kan producere Warburg-effekten. Hexokinase (HK) er det første hastighedsbegrænsende enzym i glykolysen, mens phosphofructokinase 1 (PFK1) er det andet hastighedsbegrænsende enzym i glykolysen. Dets aktivitet reguleres af phosphofructokinase-2/fructose-2,6-diphosphatase (PFKFB). Acetoacetatkinase (PK) har fire isoformer, M1, M2, L og R, og er det tredje hastighedsbegrænsende enzym i glykolysen. PKM2 er meget overudtrykt i tumorvæv. Og laktatdehydrogenase (LDH) katalyserer det sidste trin i glykolysen - omdannelsen af laktat og pyruvat. Tumorceller udtrykker hovedsageligt laktatdehydrogenase-subtypen LDHA. Forhøjet LDHA i tumorer fremmer ikke kun glykolysen, men fremmer også produktionen af laktat og omformer dermed tumormikromiljøet. Denne artikel opsummerer de seneste fremskridt og virkningsmekanismer i forskningen af de ovennævnte proteiner og deres naturlige små molekyler, der er målrettet hæmmere, og giver en reference til relateret forskning.

 

Aerob glykolyse, som er en specifik energimetabolisme, der er karakteristisk for tumorceller, giver ikke kun energi og materialeforsyning til spredning af tumorceller, men giver også et surt vækstmiljø for tumorceller på grund af stigningen i laktat forårsaget af fermenteringsvejen, hvilket er befordrende for deres infiltration og metastase. Denne artikel opsummerer de små molekylehæmmere, der er fundet i eksisterende forskning, og som er rettet mod centrale enzymer i tumorglykolysen fra naturlige kilder, idet den intuitivt afspejler deres strukturer og giver nye ideer til strukturel modifikation for at give inspiration til en mere effektiv udvikling og udnyttelse af antitumoraktive ingredienser i naturlige produkter, udvikling af multiresistens i omvendte tumorer, forbedring af konventionel kemoterapis effektivitet og forbedring af tumorfølsomhed over for kemoterapimedicin.