Mekanismen bag artesunats lindring af miltfibrose hos rotter med type 2-diabetes baseret på TGF - β/Smad-vejen
Type 2-diabetes (T2DM) er en kronisk stofskiftesygdom. Da forekomsten af T2DM fortsætter med at stige, er det blevet den tredje kroniske sygdom, der truer menneskers sundhed i verden. Desuden er forekomsten og udbredelsen blandt unge mennesker stigende på verdensplan. Hvis sygdommen ikke behandles i tide, vil der opstå en række alvorlige sygdomme og skader på målorganer, som vil forkorte livet for diabetespatienter. Når høje blodsukkerniveauer hos T2DM-patienter forårsager oxidativ stress og forhøjede niveauer af inflammatoriske faktorer, kan det føre til apoptose af miltceller og immundysfunktion, hvilket i sidste ende resulterer i skader på milten. Samtidig kan overdreven inflammatorisk respons forårsage miltfibrose, og spredningen af kollagenfibre kan yderligere begrænse miltens blodforsyning og forårsage irreversibel skade på patienterne. Der findes dog i øjeblikket ingen effektiv metode til at forebygge og behandle skader på milten og fibrose hos T2DM-patienter. Den transformerende vækstfaktor beta (TGF - β) og dens hovedvej TGF - β/Smad er imidlertid tæt forbundet med fibroseudvikling. Undersøgelser har vist, at TGF - β/Smad spiller en vigtig regulerende rolle i fibroseprocesser i forskellige organer såsom lungefibrose, nyrefibrose, leverfibrose og bugspytkirtelfibrose. Der er dog kun få rapporter fra ind- og udland om, hvorvidt det er relateret til miltfibrose.
Artesunat (ART), en naturlig sesquiterpenlactonforbindelse udvundet af artemisinin, en kinesisk urtemedicin, er et førsteklasses lægemiddel til behandling af malaria. I de senere år har forskning også vist, at ART har anti-tumor, immunregulering, anti-virus, anti-fibrose og andre effekter. I forskningsgruppens tidlige forskning blev det konstateret, at ART ikke kun kan reducere blodsukkeret hos diabetesrotter, men også have en forebyggende effekt på nyre, lungefibrose og oxidativ stress. Det er dog ikke blevet undersøgt, om ART har en indvirkning på miltvævet ved T2DM og dets fibrose, og den relaterede mekanisme er ikke blevet afsløret. Derfor er dette eksperiment at observere effekten af ART på miltstrukturen og fibrose hos T2DM-rotter ved at etablere en T2DM-rotte-model. Og undersøge, om det kan være relateret til TGF - β/Smad-vejen.

Milten er det største immunorgan i menneskekroppen, og dens funktioner omfatter hovedsageligt blodfiltrering, røde blodlegemer, ældning af antigener og fremmedlegemer og immunrespons. T2DM er en gruppe af metaboliske sygdomme, og langvarig hyperglykæmi kan forårsage oxidativ stress og skade på flere organer. Under oxidative stressforhold produceres unormale cytokiner i miltvævet, hvilket fører til miltforstørrelse og fibrose, hvilket resulterer i miltskader hos patienter. Når miltvævet gennemgår fibrose, fortykkes intima i den centrale arterie, og de omgivende kollagenfibre spredes, hvilket begrænser udvidelsen af miltens sinusoider og fører til et fald i blodlagringsfunktionen, hvilket resulterer i utilstrækkelig blodgennemstrømning og beskadigelse af dens oprindelige fysiologiske funktioner. Forskergruppens foreløbige forskning viste, at T2DM-rotter effektivt kan udøve lægemiddelvirkninger uden at forårsage levertoksicitet ved en ART-koncentration på 50 mg / kg. Derfor blev det bestemt som den endelige koncentration af eksperimentet. I dette eksperiment blev der etableret en SD-rotte-model, og metformin, et almindeligt anvendt lægemiddel til behandling af T2DM, blev brugt som en positiv kontrol. HE-farvning viste, at den centrale arterie i milten hos T2DM-rotter var fortykket, og at miltkanten var smal. Efter medicinering blev miltstrukturen forbedret. Masson-farvning viste, at kollagenfibrene omkring den centrale arterie og vene i DM-gruppen blev forøget sammenlignet med CON-gruppen, mens aflejringen af blå fibre i hver medicingruppe blev reduceret, og forskellen var statistisk signifikant, hvilket til en vis grad antyder, at ART har en beskyttende effekt på miltstruktur og fibrose.
Princippet om fibrose er den patologiske proces med nekrose af organparenkymale celler forårsaget af betændelse, unormal stigning og overdreven aflejring af ekstracellulær matrix (ECM) i væv, hvilket også er et almindeligt symptom på T2DM, herunder nyrefibrose, lungefibrose, leverfibrose osv. Jo mere fibrøst bindevæv i vævene, jo lettere er det for cellerne at dø, hvilket i sidste ende fører til organsvigt. Fibrosemekanismen er hovedsageligt relateret til TGF - β/Smad-vejen. TGF - β er en vigtig faktor i fibrose, der regulerer cellevækst og apoptose, herunder tre undertyper. Blandt dem har TGF - β 1 den stærkeste aktivitet og spiller en vigtig rolle i fibroseprocessen. På den ene side fremmer den produktionen af ECM og fremkalder fibrose gennem sin egen signalvej. På den anden side kan det hæmme produktionen af matrixmetalloproteinaser (MMP'er) og fremme forøgelsen af kollagen, hvilket forværrer fibrose. Den rekombinante humane proteinfamilie (smad-familiemedlem) er en downstream nøglereceptorproteinfamilie af TGF - β, inklusive aktiverede typer som Smad2, Smad3, Smad5 og hæmmende typer, hovedsageligt inklusive smad7. Smad7, som er en vigtig negativ regulator af TGF - β-signalering, kan hæmme fibrose ved at blokere receptoraktivitet, inducere receptornedbrydning eller forstyrre Smad2/3-DNA-binding. Når der opstår vævsfibrose hos patienter med diabetes, øges udtrykket af TGF - β 1, som binder sig specifikt til Smad2 og Smad3. Smad7 hæmmes, hvilket øger signaloverførslen fra cellemembranen til kernen og dermed aktiverer downstream-målgenet for at fremme fibrose. Forskning viser, at når TGF - β/Smad-vejen aktiveres, vil downstream-målgenet kollagen I også stige i aflejringen af væv, hvilket forværrer graden af vævsfibrose.
Zhang et al. fandt, at højdosis zink kan forebygge og behandle miltfibrose, og dens mekanisme kan opnås ved at reducere indholdet af TGF - β, kollagen I og α - glat muskelaktin (α - SMA) i miltvæv og derved øge ECM-nedbrydningen. Nogle forskere har også fundet ud af, at TGF - β/Smad-signalvejen er involveret i processen med diabetesmålorganfibrose. Efter behandling kan det forbedre diabetes-målorganfibrose ved at reducere udtrykket af kollagen I, TGF - β, Smad2, Smad3. I dette eksperiment blev det fundet gennem immunhistokemi, Western blot og qRT PCR, at indholdet af TGF - β 1, Smad2 og Collagen I i miltvævet hos rotter i DM-gruppen var signifikant højere end i CON-gruppen, mens udtrykket af Smad7 var faldet. Protein- og mRNA-ekspressionsniveauerne af TGF - β 1, Smad2 og Collagen I blev signifikant reduceret, og indholdet af Smad7 blev signifikant øget i hver medicingruppe, med statistiske forskelle i overensstemmelse med ovenstående resultater.
For at opsummere kan ART ikke kun reducere blodsukkerniveauet hos T2DM-rotter, men har også store udsigter til ændringer i miltindeks, miltvægt og miltstruktur hos T2DM-rotter. Det afslører også, at ART har en vis rolle i forebyggelse og behandling af miltfibrose hos T2DM-rotter, og effekten af kombinationsgruppen ser ud til at være mere signifikant, og dens mekanisme kan også være relateret til hæmning af TGF - β / Smad-signalvej, som giver et teoretisk grundlag for undersøgelse af lægemiddelbehandling af miltskade og fibrose hos rotter af type 2 diabetes.