Mekanisme for 6-gingerol i forbedring af glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser i L6-myoblaster baseret på netværksfarmakologisk forskning
Dysregulering af glukose- og lipidmetabolismen, som er et vigtigt kendetegn ved metaboliske sygdomme, bringer menneskers sundhed i alvorlig fare. Med den hurtige stigning i fedt- eller sukkerrig kost har fedme, diabetes, hypertension, dyslipidæmi, ikke-alkoholisk fedtlever, aterosklerose og andre sygdomme relateret til glukose- og lipidmetabolisme tiltrukket sig mere og mere opmærksomhed. Insulinresistens (IR) er en af de vigtigste kernepatologier i glukose- og lipidmetabolismen, der ofte findes hos patienter med unormal glukose- og lipidmetabolisme. Skeletmuskler er et vigtigt sted for energimetabolisme i kroppen og det vigtigste organ for glukoseforbrug. Omkring 80% af glukoseoptagelsen og fedtsyreforbruget forårsaget af insulinstimulering afsluttes af skeletmuskulaturen. Derfor spiller skeletmuskelvæv en vigtig rolle i insulinresistens og er et vigtigt perifert væv til regulering af glukose- og lipidmetabolismen. Undersøgelser har vist, at forstyrrelser i musklernes mitokondrielle energiforsyning, øget fedtsyreindtag og reduceret oxidation er tæt forbundet med forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen, såsom lipidaflejring, IR og type 2-diabetes (T2DM). Etableringen af en model for forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen ved at stimulere L6-rotte-myoblaster med frie fedtsyrer er blevet anvendt i evalueringen af forskellige potentielle hypoglykæmiske og lipidsænkende lægemidler. Men på grund af den komplekse reguleringsmekanisme for glukose- og lipidmetabolisme, det enkelte mål for lægemiddelterapi og risikoen for bivirkninger har det altid været et vanskeligt problem for kliniske læger at finde sikre, effektive og omfattende lægemidler til forbedring af glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser. Traditionel kinesisk medicin har indlysende egenskaber og fordele i forbindelse med forebyggelse og behandling af forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen, med egenskaber som multi-target, multi pathway, synergistisk forbedring og synergistisk interaktion.

Traditionel kinesisk medicin mener, at sygdomme relateret til forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen hører til kategorierne slukning af tørst, miltkløe, uklarhed i slim, træthed, ar efter symptomer og ophobning. De er en gruppe af syndromer forårsaget af organdysfunktion og tab af kropsvæsker på grund af transfusion. Blodlipider og blodsukker er som nærende blod og kropsvæsker, som er raffinerede stoffer, der produceres ved omdannelse af vand og korn. Under fysiologiske forhold fungerer organerne godt, og essensen af vand og korn gennemtrænger blodkarrene, opvarmer huden og giver næring til organer og knogler. Overspisning af fedt, sød og blød vin, at sidde i lang tid og at ligge ned i lang tid kan skade temperamentet, milten spreder ikke essensen, essensen kan ikke gå op til lungerne og gå til de hundrede årer, essensen af vand og korn forbliver uændret, jorden er blokeret, og træet er stagneret, stagnationen bliver til varme, gasforbruget skader kropsvæsken, den klare gas stiger ikke, den uklare yin falder ikke, ophobningen af fugt genererer slim, og tilbageholdelsen af slim forårsager træthed. Den uklare slim og afhængighed fører til øget blodsukker og lipid på grund af hæmning af meridianerne og indvoldene, hvilket er den grundlæggende årsag til og patogenese af sygdomme relateret til forstyrrelse af glukose- og lipidmetabolisme. Ingefær er rhizomet af Zingiber officinale Rosc, en plante i ingefærfamilien. Ingefær er et af de mest anvendte krydderier i verden og også en af de mest anvendte urter i traditionel medicin. Traditionel kinesisk medicin mener, at ingefær har en skarp smag og kan sprede slim, regulere milt-, mave- og lunge-meridianerne, varme midten og fjerne kulde, tør fugt og eliminere slim. Det bruges i vid udstrækning til at regulere milten og maven og behandle slim og fugt. Ingefær kan forbedre lipidmetabolismen og har en god lipidsænkende effekt. 6-gingerol i ingefær har høj biologisk aktivitet i lipidsænkning. Vores tidligere forskning har vist, at 6-gingerol kan forbedre fedtlever, lipidaflejring, mitokondriefunktion, hypertriglyceridæmi og insulinfølsomhed hos rotter induceret af høj fruktose og aldring. Pournaderi et al. fandt, at 6-gingerol, som er den vigtigste aktive ingrediens i ingefær, har betydelige antiinflammatoriske og antioxidante virkninger. Algandaby et al. påpegede, at den anti-inflammatoriske effekt af 6-gingerol kan forebygge og behandle leverfibrose hos rotter. Saravanan et al. fandt, at 6-gingerol reducerer fedme fremkaldt af en fedtfattig kost ved at regulere lipidfordelingen og justere niveauerne af insulin, leptin, amylase og lipase.

Selvom der har været adskillige litteraturrapporter, der indikerer, at 6-gingerol kan forbedre glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser, er dets specifikke mål og virkningsmekanismer stadig uklare. Med udviklingen af bioinformatik er udforskning af lægemiddelmål baseret på netværksfarmakologi blevet et nyt hotspot for forskning. Denne undersøgelse kombinerer netværksfarmakologi med in vitro-eksperimenter for at undersøge målet og mekanismen for 6-gingerol ved behandling af glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser i L6-rotte-myoblaster induceret af høj fruktose og høj oliesyre.

Forstyrrelse af glukose- og lipidmetabolismen er en sygdom, der involverer arv, miljø, ånd, kost og andre faktorer. Dens mekanisme involverer hovedsageligt neuroendokrin immunforstyrrelse, insulinresistens, oxidativ stress, inflammatorisk reaktion, ubalance i tarmfloraen osv. De vigtigste kliniske manifestationer er hyperglykæmi, dyslipidæmi, fedtlever, overvægt, hypertension, aterosklerose osv. Denne undersøgelse konstruerede et genreguleringsnetværk for 6-gingerol glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser og fandt, at PI3K-AKT-signalvejen er tæt forbundet med målet for 6-gingerol. Yderligere genkortlægning afslørede, at PI3KAKT-signalvejen, mTOR, ERK og NF - κ B-p65 kan være vigtige mål for virkningen af 6-gingerol.

PI3K-AKT-signalvejen er den vigtigste signalvej, der aktiveres af insulin. Når insulin aktiverer denne vej, inducerer den downstream-proteinkaskade-reaktioner og deltager i glukose- og lipidmetabolismen. PI3K aktiverer AKT, som fosforylerer downstream-substrater, der er involveret i reguleringen af forskellige cellulære funktioner, herunder apoptose, metabolisme og cellecyklusprogression. Når kroppen er i en IR-tilstand, påvirkes transduktionen af denne signalvej også, og de relaterede funktionelle transduktionsveje svækkes eller blokeres. Fosforyleringsniveauerne af insulinreceptorsubstrater (IRS), PI3K- og AKT-proteiner i signalvejen nedreguleres. Den svækkede PI3K-AKT-vej er forbundet med udviklingen af fedme og forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at sammenlignet med kontrolgruppen blev AKT-genniveauet og proteinfosforyleringen nedreguleret i modelgruppen; Sammenlignet med modelgruppen blev AKT-genniveauet og proteinfosforyleringsniveauet opreguleret i behandlingsgruppen; Der var ingen signifikant forskel i PI3K-genet mellem grupperne, og sammenlignet med modelgruppen blev PI3K-proteinniveauet signifikant opreguleret i behandlingsgruppen. Dette tyder på, at 6-gingerol kan overvinde skader på insulinsignalvejen og forbedre glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser ved at regulere PI3K-AKT-vejen. MTOR er en 289 kD serin/threoninkinase, en downstream-vej for PI3K-AKT og et vigtigt molekylært link mellem essentielle næringsstoffer og metaboliske processer for cellevækst. Forskning har vist, at fosforyleringsniveauet for mTOR stiger i et fedtfattigt miljø. Hæmning af mTOR-phosphorylering kan fremme aktiveringen af autofagi-signalveje og forbedre insulinresistens og dermed forbedre glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser. Yu et al. viste, at 6-gingerol hæmmer udtrykket af p-mTOR. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at sammenlignet med kontrolgruppen havde modelgruppen opreguleret pmTOR; Sammenlignet med modelgruppen blev administrationen af p-mTOR nedreguleret, hvilket tyder på, at 6-gingerol kan hæmme mTOR-phosphorylering for at forbedre glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser.

Nishi et al. fandt, at langvarig ubalance i lipidmetabolismen kan føre til ektopisk fedtfordeling (lipotoksicitet) i perifere organer, herunder nyrer, hjerte og skeletmuskler, og dermed fremskynde perifer inflammation og sygdom. Forskning har vist, at ektopisk aflejring af lipider i skeletmuskulaturen kan fremme forekomsten af inflammation. I de senere år har flere og flere beviser vist, at der er en potentiel sammenhæng mellem kronisk lavgradig inflammation og forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen (såsom insulinresistens, tilsyneladende fedme og type 2-diabetes), som er relateret til unormal produktion af inflammatoriske faktorer. Forhøjede niveauer af inflammatoriske cytokiner kan påvirke insulin- og lipidsignalmolekyler, hvilket fører til forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen. Longo et al. fandt også ud af, at forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen kan forbedres ved at forbedre inflammation og insulinfølsomhed i væv. Forskning har vist, at gentranskription og ekspression af inflammatoriske cytokiner kræver aktivering af den nukleare transkriptionsfaktor kappa B (NF - κ B), hvor NF - κ B-aktivering er forbundet med mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK). NF - κ B er en eukaryot transkriptionsfaktor, der er forbundet med oxidativ stress, og p65 er en vigtig underenhed, der er involveret i NF - κ B-aktivering. Aktiveret NF - κ B går ind i kernen og inducerer udtrykket af mange gener, der er involveret i medfødt og adaptiv immunregulering, celleadhæsion, inflammatorisk respons og anti-apoptotiske mekanismer. MAPK-vejen spiller en vigtig rolle i det inflammatoriske respons, herunder kaskade-reaktionen medieret af p38 MAPK og ERK. Aktiveringen af denne signalvej er relateret til den øgede frigivelse af inflammatoriske faktorer som TNF - α forårsaget af aktiveringen af NF - κ B-vejen, hvilket forværrer det inflammatoriske respons. På nuværende tidspunkt har flere in vitro- og in vivo-eksperimenter vist, at de aktive ingredienser i ingefær udøver stærke antiinflammatoriske virkninger ved at hæmme NF - κ B og MAPK-fosforylering. NF - κ B kan formidle reguleringen af forskellige inflammatoriske mediatorer, herunder TNF - α, IL-1 β, IL-6, IL-8 osv. Forskning har også vist, at 6-gingerol udvundet af spiselig ingefær har antiinflammatoriske virkninger. Denne undersøgelse viste, at sammenlignet med kontrolgruppen blev proteinniveauerne af IL-1 β, TNF - α, p-ERK og p-NF - κ Bp65 opreguleret i modelgruppen; Efter administration blev denne situation vendt, hvilket indikerer, at 6-gingerol kan forbedre glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser ved at regulere de posttranslationelle niveauer af ERK og NF - κ B-p65, blokere pro-inflammatoriske faktorer IL-1 β og TNF - α og reducere inflammation.

Sammenfattende kan 6-gingerol hæmme fosforyleringen af ERK- og NF - κ B-p65-proteiner og derved reducere inflammatoriske reaktioner og forbedre insulinresistensen ved at regulere PI3K/AKT/mTOR-aksen. Denne undersøgelse belyste de potentielle mål for 6-gingerol i behandlingen af glukose- og lipidmetabolismeforstyrrelser, hvilket giver et teoretisk grundlag for den kliniske anvendelse af 6-gingerol.