18 β - glycyrrhetinsyre hæmmer oxLDL-induceret endotelcelle-apoptose gennem PGK1-glykolysevejen
Aterosklerose (AS) er en af de største risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme (CVD). Humane aorta-endotelceller (HAECs) er forbundet med udviklingen af aterosklerotiske læsioner. Desuden har tidligere undersøgelser vist, at unormal migration, proliferation og apoptose af HAECs er tæt forbundet med udviklingen af AS. Oxideret lipoprotein med lav densitet (ox LDL) kan forringe funktionen af humane aortaendotelceller og er en vigtig risikofaktor for at fremme udviklingen af aterosklerose. Det har vist sig, at glykolysen er en af de vigtigste metaboliske veje, der er involveret i dannelsen af aterosklerose. Sarrazy et al. fandt ud af, at hvis man slår ekspressionsniveauet af glukosetransportør 1 ned i aterosklerotiske mus, kan det forbedre musenes glukoseoptagelse og spille en antiaterosklerotisk rolle. Matsui et al. fandt, at en reduktion af glykolysen ved at hæmme aktiviteten af glukose-6-phosphatdehydrogenase kan reducere niveauet af superoxid i blodkarrene og dermed afhjælpe skaderne på åreforkalkningsmus. En anden undersøgelse viste, at PGK1, et nøglegen i glykolysen, deltager i ox LDL-induceret apoptose af humane aktive veneendotelceller. Ovenstående resultater indikerer, at glykolysen spiller en vigtig rolle i den patologiske proces ved åreforkalkning.
18 β - glycyrrhetinsyre (GA) er en vigtig bioaktiv komponent i lakrids, som har forskellige farmakologiske virkninger såsom antiinflammatoriske, antioxidante, antivirale og kræftbekæmpende virkninger. Blandt dem er antioxidanteffekten særlig vigtig, og den kan også i højere grad udøve positive effekter gennem biologisk transformation og andre processer. Wang et al. fandt, at GA kan hæmme udskillelsen af inflammatoriske cytokiner som interleukin-6 (IL-6) og apoptose af navlestrengsendotelceller induceret af lipopolysaccharid (LPS), hvilket tyder på, at GA kan hæmme inflammation og apoptose af endotelceller. Så om GA kan hæmme apoptose af endotelceller og forhindre aterosklerose gennem glykolyse er endnu ikke rapporteret. Derfor er denne undersøgelse baseret på den PGK1-medierede glykolysevej for at udforske den molekylære mekanisme for GA til at hæmme endotelcelleapoptose, hvilket giver nye ideer og videnskabeligt grundlag for forebyggelse og behandling af AS.

I de senere år har forskning vist, at GA, som er en vigtig bioaktiv komponent i lakrids, har visse forebyggende og terapeutiske virkninger på forskellige hjerte-kar-sygdomme. GA hæmmer spredningen af glatte A-muskelceller i lungearterier ved at regulere RhoA/Rho-kinasevejen og derved forebygge og behandle pulmonal arteriel hypertension. Yang et al. fandt gennem metabolomics-analyse, at GA kan lindre metaboliske forstyrrelser hos rotter med pulmonal hypertension gennem antioxidante og antiinflammatoriske virkninger, forbedre kroppens evne til at modstå hypoxi og genoprette forskellige metaboliske veje (energimetabolisme, aminosyremetabolisme, lipidmetabolisme). Derudover kan GA regulere forskellige kardiovaskulære funktioner ved at hæmme den IP3-medierede calciumsignalvej i endotelceller. For eksempel kan det forbedre hjertets diastoliske funktion ved at reducere intracellulær calciumoverbelastning og hæmme iskæmisk myokardiecelleapoptose ved at regulere p38 MAPK-vejen medieret af calciumindstrømning. Imidlertid er GA's mekanisme til forebyggelse og behandling af AS i øjeblikket uklar.
Denne undersøgelse brugte oxLDL til at behandle humane aorta-endotelceller for at simulere en in vitro-cellemodel af åreforkalkning. Det viste sig, at i den oxLDL-inducerede endotelcelleskademodel steg niveauerne af de pro-apoptotiske markører spaltet Caspase-3, spaltet Caspase-9, Bax og TUNEL markant, mens niveauerne af den anti-apoptotiske faktor Bcl2 blev markant nedreguleret. Tilsætning af lave, mellemstore og høje doser GA hæmmede effektivt niveauerne af de pro-apoptotiske markører Caspase-3, Caspase-9, Bax og TUNEL og fremmede ekspressionen af den antiapoptotiske faktor Bcl2, hvilket tyder på, at GA kan hæmme oxLDL-induceret endotelcelleapoptose. Yderligere forskning har vist, at i den oxLDL-inducerede endotelcelle-apoptosemodel øges ekspressionsniveauerne af vigtige glykolytiske gener PGK1, GLUT1, HK2 og PKM betydeligt, hvilket indikerer, at cellernes glykolytiske metabolisme aktiveres under den oxLDL-inducerede endotelcelle-apoptoseproces. Tilsætning af lave, mellemstore og høje doser GA kan effektivt undertrykke ekspressionsniveauerne for nøglegener, der er involveret i glykolyse, hvilket indikerer, at GA kan hæmme glykolysevejen induceret af oxLDL i endotelceller. Flere undersøgelser har bekræftet, at glykolyse er en af de vigtigste metaboliske veje, der er involveret i dannelsen af aterosklerose, og resultaterne af denne undersøgelse bekræftede også, at glykolyse er involveret i processen med oxLDL-induceret endotelcelleapoptose, og GA kan hæmme glykolysevejen for oxLDL-inducerede endotelceller. Denne undersøgelse fandt endvidere, at tilsætning af PGK1-agonist Terazosin signifikant kan vende den hæmmende virkning af GA på oxLDL-induceret endotelcelleapoptose. Ovenstående undersøgelse indikerer, at GA hæmmer endotelcelleapoptose gennem den PGK1-medierede glykolysevej. PGK1 er det første enzym, der katalyserer produktionen af ATP i glykolysen og er et nøglegen, der medierer glykolysen. Zhang et al. fandt, at udtrykket af PGK1-protein i den humane aortaendotelcellemodel, der blev behandlet med oxLDL, var signifikant øget, og resultaterne af denne undersøgelse var i overensstemmelse med ovenstående, hvilket indikerer, at PGK1-medieret glykolysevej er en vigtig patologisk mekanisme for åreforkalkning.
Afslutningsvis viste denne undersøgelse, at GA hæmmer endotelcelleapoptose induceret af oxLDL ved at hæmme PGK1-medieret glykolysevej, hvilket giver nye ideer og mål for behandling af åreforkalkning.